最新研究成果 | 清華大學藥學院尹航課題組揭示cGAS泛素化調(diào)控新機制
時間：2022-05-09 09:02:03學院：藥學院學校：清華大學
? ? 近期，清華大學藥學院尹航團隊鑒定到泛素化連接酶MARCH8通過泛素化修飾cGAS抑制cGAS與DNA的結合，進而負調(diào)控cGAS介導的天然免疫信號通路，提示了增強MARCH8的活性或MARCH8-cGAS相互作用可能是治療某些自身免疫性疾病的策略。
圖1.2022年5月3日《Science Signaling》封面。清華大學藥學院尹航團隊報道細胞質(zhì)DNA傳感器cGAS被E3泛素連接酶MARCH8修飾，阻止cGAS與DNA結合并抑制先天免疫反應。
? ? 細胞DNA識別受體環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）及其介導的cGAS-STING-IFN信號通路天然免疫應答反應在抗病毒感染和腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。機體適當?shù)拿庖叻磻梢跃S持免疫穩(wěn)態(tài)，但cGAS的過度激活或功能缺陷會引發(fā)自身免疫性疾病如Aicardi-Goutieres綜合征(AGS)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，以及HSV-1等病毒感染性疾病的發(fā)生。因此，cGAS的功能調(diào)控研究具有重要意義。泛素化修飾是蛋白翻譯后修飾的重要形式，可參與調(diào)節(jié)蛋白的穩(wěn)定性、酶活性、亞細胞定位和信號轉導等。目前，針對cGAS泛素化修飾的功能調(diào)控形式仍然了解較少。
? ? 通過結合生信分析和生化實驗驗證，研究者篩選鑒定到泛素連接酶MARCH8直接結合cGAS并負調(diào)控其功能。通過敲降、敲除和過表達等一系列細胞系的構建和表型驗證，他們發(fā)現(xiàn)MARCH8顯著減弱了cGAS-STING通路的免疫信號激活。小鼠DNA病毒感染模型中，March8敲除小鼠對單純皰疹病毒（HSV-1）感染的敏感性更低，表現(xiàn)出更強的抗病毒免疫反應并顯著延長了生存期，這進一步驗證了MARCH8對cGAS介導的抗DNA病毒感染能力的抑制作用。深入的機制研究表明，MARCH8依賴于其泛素化酶活性促進cGAS Lys411位點K63連接類型的多聚泛素化修飾。該位點的泛素修飾連接阻礙了cGAS與dsDNA的結合，降低了cGAS的合成酶活性和產(chǎn)物cGAMP的合成，并最終導致了DNA識別通路的干擾素免疫應答抑制。
圖2. MARCH8調(diào)控cGAS功能的作用模式
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? ? 上述研究于2022年5月3日以封面故事在《Science Signaling》雜志上發(fā)表，標題為“MARCH8 attenuates cGAS-mediated innate immune responses through ubiquitylation（MARCH8通過泛素化修飾減弱cGAS介導的天然免疫反應）”。文章內(nèi)容作為研究亮點被選作當期封面重點推薦（圖1）。
? ? 文章通訊作者為清華大學藥學院尹航教授，共同第一作者為清華大學化學系博士研究生楊熙康和藥學院博士后施成瑞，其它貢獻作者包括清華大學醫(yī)學院博士生李鴻鵬、藥學院博士后沈思奇和藥學院博士生蘇超飛。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abk3067
圖1.2022年5月3日《Science Signaling》封面。清華大學藥學院尹航團隊報道細胞質(zhì)DNA傳感器cGAS被E3泛素連接酶MARCH8修飾，阻止cGAS與DNA結合并抑制先天免疫反應。
? ? 通過結合生信分析和生化實驗驗證，研究者篩選鑒定到泛素連接酶MARCH8直接結合cGAS并負調(diào)控其功能。通過敲降、敲除和過表達等一系列細胞系的構建和表型驗證，他們發(fā)現(xiàn)MARCH8顯著減弱了cGAS-STING通路的免疫信號激活。小鼠DNA病毒感染模型中，March8敲除小鼠對單純皰疹病毒（HSV-1）感染的敏感性更低，表現(xiàn)出更強的抗病毒免疫反應并顯著延長了生存期，這進一步驗證了MARCH8對cGAS介導的抗DNA病毒感染能力的抑制作用。深入的機制研究表明，MARCH8依賴于其泛素化酶活性促進cGAS Lys411位點K63連接類型的多聚泛素化修飾。該位點的泛素修飾連接阻礙了cGAS與dsDNA的結合，降低了cGAS的合成酶活性和產(chǎn)物cGAMP的合成，并最終導致了DNA識別通路的干擾素免疫應答抑制。
圖2. MARCH8調(diào)控cGAS功能的作用模式
? ? 上述研究于2022年5月3日以封面故事在《Science Signaling》雜志上發(fā)表，標題為“MARCH8 attenuates cGAS-mediated innate immune responses through ubiquitylation（MARCH8通過泛素化修飾減弱cGAS介導的天然免疫反應）”。文章內(nèi)容作為研究亮點被選作當期封面重點推薦（圖1）。
? ? 文章通訊作者為清華大學藥學院尹航教授，共同第一作者為清華大學化學系博士研究生楊熙康和藥學院博士后施成瑞，其它貢獻作者包括清華大學醫(yī)學院博士生李鴻鵬、藥學院博士后沈思奇和藥學院博士生蘇超飛。
? ? 清華大學藥學院尹航課題組近年來致力于cGAS-STING介導的天然免疫信號通路的功能調(diào)控研究，并于近期接連取得重要進展。不久前，《The EMBO Journal》（2022年4月19日）雜志在線發(fā)表了尹航課題組題為“ZDHHC18 negatively regulates cGAS-mediated innate immunity through palmitoylation”的研究文章（EMBO J. 2022, e109272. doi:10.15252/embj.2021109272）。這項研究工作首次發(fā)現(xiàn)cGAS存在棕櫚酰化修飾，揭示了該修飾調(diào)節(jié)cGAS活性的分子機制，并在細胞和小鼠模型中驗證了在cGAS介導的抗DNA病毒感染過程中的調(diào)控作用。
截至目前，尹航課題組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了兩種cGAS的蛋白質(zhì)修飾方式，棕櫚?；揎椇头核鼗揎?，研究報道了ZDHHC18和MARCH8分別通過棕櫚?；揎椇头核鼗揎椊閷У腸GAS功能負調(diào)控和天然免疫反應精細調(diào)節(jié)的新機制，為針對cGAS相關自身免疫性疾病的治療和抗病毒感染治療提供了新的靶點和治療思路。
? ? 本系列研究項目感謝清華大學結構生物學高精尖創(chuàng)新中心、生命科學聯(lián)合中心、國家自然科學基金與北京高校卓越青年科學家計劃項目的經(jīng)費支持，感謝清華大學藥學技術中心和清華大學蛋白質(zhì)研究技術中心的技術支持，尤其感謝北京大學生命科學學院蔣爭凡教授和清華大學張從剛教授提供的技術支持，感謝實驗室同學們?yōu)楸狙芯刻峁┑膸椭?br>
?截至目前，尹航課題組已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了兩種cGAS的蛋白質(zhì)修飾方式，棕櫚?；揎椇头核鼗揎?，研究報道了ZDHHC18和MARCH8分別通過棕櫚?；揎椇头核鼗揎椊閷У腸GAS功能負調(diào)控和天然免疫反應精細調(diào)節(jié)的新機制，為針對cGAS相關自身免疫性疾病的治療和抗病毒感染治療提供了新的靶點和治療思路。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abk3067
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