? ? 近期,清華大學藥學院陳立功課題組受邀發(fā)表多篇綜述文章闡述轉運蛋白重要生理和藥理功能,有力推動了轉運蛋白研究領域的發(fā)展。其中多個文章被評為優(yōu)秀影響力論文 ( High Impact Paper)和入選ESI高影響力論文,現(xiàn)將部分文章介紹如下:
? ? 1.?藥學院已畢業(yè)博士生宋文欣作為第一作者在《藥學學報》(Acta Pharmaceutica Sinica B )上發(fā)表題為“免疫細胞中的溶質載體轉運蛋白是重要的代謝門控”(Solute carrier transporters: the metabolic gatekeepers of immune cells)的綜述文章,入選2021年APSB優(yōu)秀影響力論文 (2021 APSB High Impact Paper)。溶質載體 (SLC) 轉運蛋白具有許多重要的生理功能,包括在免疫系統(tǒng)中協(xié)調復雜的信號來支持不同免疫細胞的增殖、分化和效應功能以起到應對腫瘤或者外來感染的保護作用。這些轉運蛋白被發(fā)現(xiàn)通過調節(jié)不同的代謝途徑和不同代謝物的平衡水平來調節(jié)淋巴細胞信號傳導。GLUT1 和 GLUT3 介導的葡萄糖的攝取增加能維持 T 細胞活化并促進其分化。在進入炎癥部位后CD4+ 和 CD8+ T 細胞亞群分別通過 SLC15A2 和 MCT1 (SLC16A1) 內化高濃度的外乳酸。SLC1A5 或 SLC38A1 共轉運極化的谷氨酰胺和通過 SLC7A5-SLC3A2 復合物(也稱為 CD98)交換的亮氨酸能通過直接和間接機制促進 mTORC1 的激活,從而調節(jié) T 細胞代謝和 Th1 和 Th17 亞群的細胞分化(圖1)。在這篇綜述中,我們總結了免疫細胞中重要的葡萄糖轉運蛋白、氨基酸轉運蛋白和金屬離子轉運蛋白的底物和功能,它們對于免疫細胞在病理條件下的穩(wěn)態(tài)至關重要。

圖1.T細胞活化過程中轉運蛋白的作用。
研究鏈接:
1.?Solute carrier transporters: the metabolic gatekeepers of immune cells
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383519309360?via%3Dihub
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? ? 2.?藥學院2019級博士生胡誠亮作為第一作者在《亞洲藥學科學》(Asian Journal of Pharmaceutical Sciences )上發(fā)表題為“大腦中溶質載體轉運蛋白生理和藥理功能”(The solute carrier transporters and the brain: Physiological and pharmacological implications)的綜述文章,該文章作為封面文章入選我校ESI高影響力論文。轉運蛋白參與眾多腦內生理過程,如能量代謝、谷氨酸/γ氨基丁酸-谷氨酰胺循環(huán)(圖2)、血腦屏障功能的維持。轉運蛋白還參與大腦疾病的進程,如癲癇、阿爾茨海默癥、帕金森病、自閉癥等。另外,調控轉運蛋白的功能可以輔助藥物在大腦的運輸過程,促進藥物更好的進入血腦屏障以及轉入靶細胞。因此,轉運蛋白在腦內的作用和調控受到越來越多研究人員的關注。截止到目前,已確認287個轉運蛋白基因在腦內表達,其中71個轉運蛋白基因突變與疾病的發(fā)生發(fā)展相關。我們總結了腦內轉運蛋白的底物和功能以及和疾病的聯(lián)系,并討論了轉運蛋白作為作藥物靶點的潛在應用。

圖2. 谷氨酸/γ氨基丁酸-谷氨酰胺循環(huán)中轉運蛋白的作用。
研究鏈接:
2.?The solute carrier transporters and the brain: Physiological and pharmacological implications
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1818087619309079?via%3Dihub?
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? ? 3.?藥學院2021級博士生盛琳琳和已畢業(yè)碩士生羅琪為共同第一作者在美國藥理學和實驗治療學會官方雜志《藥物代謝與處置》(Drug Metabolism and Disposition)特刊《新時代的轉運蛋白科學》(New Era of Transporter Science)上發(fā)表題為“炎癥和自身免疫中的氨基酸溶質載體轉運蛋白”(Amino Acid Solute Carrier Transporters in Inflammation and Autoimmunity) 的綜述文章。溶質載體 (SLC) 是一組膜通道,可以運輸氨基酸、蛋白質、營養(yǎng)物質和神經遞質的組成部分。在這篇綜述中,我們總結了 SLC 氨基酸轉運蛋白與炎癥和免疫反應之間的聯(lián)系,特別是 SLC1 家族成員和 SLC7 成員。谷氨酸轉運蛋白 SLC1A1、SLC1A2 和 SLC1A3主要在大腦中表達,它們有助于防止谷氨酸興奮性毒性,對多發(fā)性硬化癥等中樞神經系統(tǒng) (CNS) 疾病有重要的作用(圖3)。陽離子氨基酸轉運蛋白 SLC7A1 (CAT1) 是 T 細胞重要的精氨酸轉運蛋白, SLC7A2 (CAT2) 對先天免疫至關重要。SLC 氨基酸轉運蛋白與炎癥和自身免疫之間的聯(lián)系有助于更好地去了解疾病的潛在機制并提供新的潛在治療途徑。

圖3. SLC1A1, SLC1A2和SLC1A3在CNS中的作用。
研究鏈接:
3.?Amino Acid Solute Carrier Transporters in Inflammation and Autoimmunity
https://dmd.aspetjournals.org/content/early/2022/02/12/dmd.121.000705?
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? ? 4.?藥學院2020級博士生趙靖宇和王亞棋共同第一作者在《腫瘤學前沿》(Frontiers in Oncology)雜志上發(fā)表題為“惡性腦腫瘤中的鐵轉運蛋白和鐵死亡”(Iron transporters and ferroptosis in malignant brain tumors)的綜述文章。惡性腦瘤約占全身惡性腫瘤的1.5%,但患者的生存率相對較低,尤其是小兒腦瘤的死亡率居所有兒童惡性腫瘤的第一位。鐵是人體許多生物過程中必不可少的微量元素,而鐵轉運蛋白在鐵的吸收和運輸中起著至關重要的作用。鐵死亡是一種鐵依賴性的非凋亡細胞死亡形式,主要是鐵代謝中脂質過氧化物和活性氧(ROS)的過度積累所導致的。越來越多的研究表明誘導腫瘤細胞鐵死亡是一種潛在的治療策略(圖4)。這篇綜述總結了鐵轉運蛋白在生理條件下的功能以及鐵死亡相關轉運蛋白在惡性腦腫瘤中的作用,介紹了目前通過誘導鐵死亡治療惡性腦腫瘤的研究進展,并討論了鐵轉運蛋白作為惡性腦腫瘤潛在靶點的治療策略。

圖4. 鐵死亡相關轉運蛋白在三種惡性腦腫瘤細胞中的作用。
研究鏈接:
4. Iron transporters and ferroptosis in malignant brain tumors
http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fonc.2022.861834/full?&utm_source=Email_to_authors_&utm_medium=Email&utm_content=T1_11.5e1_author&utm_campaign=Email_publication&field=&journalName=Frontiers_in_Oncology&id=861834?
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? ? 5.?藥學院已出站博士后張勇和碩士生張玉萍共同第一作者在《 分子細胞生物學雜志》(Journal of Molecular and Cell Biology)雜志上發(fā)表題為“溶質轉運蛋白在營養(yǎng)素和代謝物感應、調節(jié)及藥物研發(fā)中的作用”(The SLC transporter in nutrient and metabolic sensing, regulation, and drug development)的綜述文章。溶質轉運蛋白(SLC)在二型糖尿病、高血壓、哮喘、痛風、慢性腎病和老年癡呆等慢性病中均存在不同風險基因,SLC可以轉運許多生命活動過程中必不可少的糖類、氨基酸、金屬離子、維生素和代謝分子,在疾病的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用(圖5)。龐大的SLC家族在不同器官可以轉運各自的底物,決定了不同器官疾病的發(fā)生,而且轉運模式具有多樣性。同一家族具有相類似的轉運底物,個別又能轉運獨有的特殊底物。此外SLC蛋白不僅可以轉運營養(yǎng)素和代謝物,還可以轉運藥物分子。越來越多的研究顯示SLC是慢性病重要的藥物靶點。這篇綜述總結了SLC轉運蛋白是人類慢性疾病中的風險基因以及轉運體在相關疾病中的功能,介紹了目前不同的轉運模式,并討論了SLC轉運蛋白作為已開發(fā)藥物和新藥靶點的發(fā)展前景。

圖5. 典型SLC轉運蛋白的轉運模式與轉運底物。
研究鏈接:
5.?The SLC transporter in nutrient and metabolic sensing, regulation, and drug development
https://academic.oup.com/jmcb/article/11/1/1/5101433?login=false?
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? ? 上述研究分別發(fā)表在《細胞生物學進展》(Trends in Cell Biology) ,《藥學學報》( Acta Pharmaceutica Sinica B),《蛋白與細胞》(Protein & Cell),《臨床和轉化醫(yī)學》(Clinical and Translational Medicine),《 亞洲藥學科學》(Asian Journal of Pharmaceutical Sciences),《 分子細胞生物學雜志》(Journal of Molecular and Cell Biology),《 藥物代謝和處置》(Drug Metabolism and Disposition),《 腫瘤學前沿》(Frontiers in Oncology)和《中國科學.生命科學》(SCIENCE CHINA Life Sciences)等知名雜志。
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