姚祝軍課題組科研進(jìn)展綜述
在天然產(chǎn)物合成化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)方向，姚祝軍教授研究組近期繼續(xù)在石松生物堿全合成課題上取得了一批新的科研成果。他們將本組建立的克級規(guī)模合成多取代環(huán)己酮衍生物（含有季碳手性中心）的方法以及分子內(nèi)酮羰基/酯羰基還原偶聯(lián)一步構(gòu)建六并五骨架的方法擴(kuò)展應(yīng)用于稠環(huán)石松生物堿(+)-paniculatine，(-)-magellanine以及(+)-magellanione的集體合成。在此合成中，成功地設(shè)計、發(fā)展和采用了仲胺催化分子內(nèi)的Michael加成反應(yīng)一步構(gòu)建了具有三個連續(xù)手性中心的三環(huán)中間體；并通過還原胺化反應(yīng)合成了通用的四環(huán)中間體，最終以13-14步反應(yīng)完成了這三例生物堿的全合成（黃兵兵等，J. Org. Chem. 2022, accepted article）。
該組在具有抗腫瘤活性的阿帕他敏（Aaptaminoids）海洋生物堿的全合成研究中也取得了進(jìn)展（唐順江等，Chem. Eur. J. 2022, 28, e202200644）。根據(jù)中國海洋大學(xué)李國強(qiáng)教授數(shù)年前在中國南海西沙海域海綿中分離獲得的、具有強(qiáng)烈細(xì)胞毒作用的二聚型阿帕他敏生物堿Suberitines A–D的化學(xué)結(jié)構(gòu)，他們提出了由二種相同或不同的單體阿帕他敏生物堿通過自然氧化方式獲得相應(yīng)二聚體的假設(shè)，并設(shè)計了雙向化學(xué)合成策略來快速構(gòu)建二聚體的基本化學(xué)骨架。據(jù)此，他們在實(shí)驗(yàn)室以11最長線性步驟第一次成功地實(shí)現(xiàn)了海洋生物堿Suberitines A–D的全合成，研究中還發(fā)展了條件調(diào)控的二聚體后期氧化修飾反應(yīng)，由共同中間體出發(fā)選擇性地分別獲得了四例二聚型天然生物堿。該研究提出的生源假說中涉及到了多例未經(jīng)證實(shí)的“自然”中間體，其中一例被中國海洋大學(xué)李國強(qiáng)教授研究組在同一海綿中分離獲得所證實(shí)。該研究還將合成所獲的天然產(chǎn)物及部分全骨架前體進(jìn)行了生理活性測試，發(fā)現(xiàn)了五例全骨架化合物對部分腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出低微摩爾級的細(xì)胞毒性。
與此同時，姚祝軍教授研究組結(jié)合天然產(chǎn)物合成化學(xué)基礎(chǔ)積累和發(fā)現(xiàn)來設(shè)計和拓展生理活性天然產(chǎn)物的化學(xué)生物學(xué)研究應(yīng)用。最近，該組和王歡教授一起將阿扎菲酮類天然產(chǎn)物的特有化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計為蛋白質(zhì)中選擇性識別和交聯(lián)賴氨酸殘基的新方法，并取得了非常優(yōu)秀的應(yīng)用效果（伊善東等，Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202111783）。研究表明分子工具AZA-1對賴氨酸殘基具有非常專一的化學(xué)選擇性，對半胱氨酸在內(nèi)的其他親核性氨基酸殘基以及不同程度甲基化的賴氨酸殘基都呈化學(xué)惰性。進(jìn)一步將AZA-1應(yīng)用于對蛋白質(zhì)的修飾，發(fā)現(xiàn)AZA-1能夠高效地修飾蛋白質(zhì)中的賴氨酸殘基以及N端胺基，并且修飾后的蛋白在480 nm藍(lán)光激發(fā)下有熒光信號，使得修飾蛋白的檢測更加便捷。研究人員還概念性地論證了新的修飾工具AZA-2不僅可以實(shí)現(xiàn)對藥用的曲妥珠單抗的數(shù)量可控交聯(lián)修飾，且可以結(jié)合經(jīng)典的炔烴-疊氮點(diǎn)擊化學(xué)引入需要的功能物質(zhì)（如熒光基團(tuán)或細(xì)胞毒素）；細(xì)胞影像證明修飾后的抗體仍具備專一性識別ErbB2陽性乳腺癌細(xì)胞的能力，為ADC藥物研發(fā)提供了一種新的潛在途徑。此外，另一分子工具AZA-3還被應(yīng)用于含有伯胺基團(tuán)磷脂的修飾分析。鑒于革蘭氏陽性菌與陰性菌、哺乳動物細(xì)胞在細(xì)胞膜磷脂組成上的顯著差異，細(xì)胞影像實(shí)驗(yàn)清晰表明，分子工具AZA-3成功實(shí)現(xiàn)了對革蘭氏陽性菌的選擇性修飾，為復(fù)雜樣品中革蘭氏陽性菌病原體的檢測提供了一種新的方便技術(shù)手段。
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