我院程魁教授、劉叔文教授團隊在動脈粥樣硬化治療創(chuàng)新藥物研究方面取得新進展
動脈粥樣硬化（AS）逐漸被認為是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應參與AS的發(fā)生、發(fā)展過程，表現(xiàn)為病理過程中大量免疫細胞的激活和炎癥信號傳導。研究表明，TLR3異?；罨龠M細胞損傷和炎癥反應等，增加動脈血管斑塊沉積，從而加重AS，提示TLR3活化是一個潛在的不良預后因素，藥物抑制TLR3是潛在的AS治療新策略。為此，南方醫(yī)科大學藥學院程魁教授、劉叔文教授、以及清華大學藥學院尹航教授課題組，圍繞抑制TLR3與AS治療進行了研究。相關成果以題為“Small molecule SMU-CX24 targeting Toll-like receptor 3 counteracts inflammation: A novel approach to atherosclerosis therapy”的研究論文發(fā)表在藥學研究著名期刊Acta Pharmaceutica Sinica B上(APSB，IF 14.91)。南方醫(yī)科大學岑曉紅博士為論文的第一作者，程魁教授、劉叔文教授、清華大學藥學院尹航教授為共同通訊作者。
首先，采用基于細胞活性的高通量篩選辦法，對小分子化合物庫的15,700個化合物進行了活性評價，發(fā)現(xiàn)了天然產物玫瑰樹堿（ellipticine）衍生物具有抑制TLR3的活性。通過進一步結構優(yōu)化和活性評估，獲得了結構新穎、特異性、活性更優(yōu)、和成藥性更佳的TLR3抑制劑SMU-CX24，其IC50為18.87±2.21 nM。SMU-CX24具有良好的體內外抗炎活性，表現(xiàn)為體外抑制Poly I:C活化的下游通路關鍵蛋白和炎癥因子釋放；體內抑制Poly I:C活化的與動脈粥樣硬化相關的黏附因子以及趨化因子表達。
此外，SMU-CX24具有良好的體內外抗動脈粥樣硬化活性，表現(xiàn)為體外降低巨噬細胞對oxLDL攝取和炎癥反應，抑制oxLDL誘導的泡沫細胞形成；在ApoE–/–小鼠構建的動脈粥樣硬化模型中，TLR3抑制劑SMU-CX24干預后，能夠明顯減少動脈粥樣硬化斑塊和脂質壞死核心形成，抑制巨噬細胞浸潤和降低炎癥水平，且有效降低體內血清脂質水平。本研究首次發(fā)現(xiàn)通過藥物抑制TLR3有利于減緩動脈粥樣硬化進展，為臨床AS治療提供新的治療策略和候選分子。
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