陳鵬與林堅團隊合作發(fā)展銅催化的生物正交斷鍵反應(yīng)
近日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院陳鵬與林堅團隊合作，在《美國化學(xué)會會刊》（Journal of the American Chemical Society）上發(fā)表題為 “Copper-triggered bioorthogonal cleavage reactions for reversible protein and cell surface modifications” 的論文， 報道了基于銅催化的新型生物正交斷鍵反應(yīng)。利用該反應(yīng)，他們實現(xiàn)了抗體偶聯(lián)藥物的可控釋放、細(xì)胞表面的可逆修飾、以及蛋白-蛋白相互作用的可逆調(diào)控。
利用外源化學(xué)手段實現(xiàn)生物大分子的功能調(diào)控，一直以來都是化學(xué)生物學(xué)的重要研究方向之一。陳鵬課題組長期致力于“活細(xì)胞上的化學(xué)反應(yīng)”的開發(fā)與應(yīng)用，提出并發(fā)展了“生物正交斷鍵反應(yīng)（Bioorthogonal cleavage reaction）” 這一新反應(yīng)類型，突破了在活體內(nèi)研究蛋白質(zhì)功能的技術(shù)瓶頸，實現(xiàn)了一系列原始創(chuàng)新（Nat. Chem. 2014, 6, 352-61; Nat. Chem. Biol. 2016, 12, 129-37; Nature 2019, 569, 509-13）。
在最新發(fā)表的工作中，陳鵬課題組設(shè)計并開發(fā)出了“雙取代炔丙基/銅試劑”這一新的“生物正交反應(yīng)對”，將生物正交斷鍵反應(yīng)從“末端脫籠”拓展至“分子內(nèi)剪切”，顯示了諸多潛在的應(yīng)用價值。例如，他們設(shè)計了一種“無痕可切割連接臂”，并與林堅團隊合作制備了基于氨基和酚羥基的可控釋放型抗體偶聯(lián)藥物（Cleavable ADCs），成功實現(xiàn)了對癌細(xì)胞的選擇性殺傷。同時，這一切割技術(shù)還可用于對細(xì)胞表面蛋白的可逆修飾。最后，他們還將雙取代的炔丙基拓展到了非天然氨基酸體系，通過定向進化和遺傳密碼子擴展技術(shù)，將側(cè)鏈保護的賴氨酸和酪氨酸成功引入到目標(biāo)蛋白質(zhì)當(dāng)中，實現(xiàn)了細(xì)胞表面受體與配體相互作用的精準(zhǔn)調(diào)控。
該進展將銅介導(dǎo)的生物正交反應(yīng)從常用的化學(xué)偶聯(lián)拓展至“化學(xué)剪切”，具有重要的應(yīng)用價值。同時, 該工作首次將炔丙基官能團拓展為無痕可切割連接臂，在蛋白質(zhì)化學(xué)脫籠的基礎(chǔ)上，實現(xiàn)了蛋白質(zhì)的可控釋放，進一步拓寬了生物正交斷鍵反應(yīng)的應(yīng)用范圍，豐富了人們在活細(xì)胞內(nèi)實時、動態(tài)調(diào)控蛋白質(zhì)功能的手段。
北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院博士研究生汪欣、化學(xué)與分子工程學(xué)院博士研究生劉衍軍和樊新元副研究員是該論文的并列第一作者；陳鵬教授和林堅副研究員是共同通訊作者。該項工作得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、北京分子科學(xué)國家研究中心、生物有機與分子工程教育部重點實驗室和北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b05833
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