王初課題組和陳興課題組合作發(fā)展化學(xué)生物學(xué)新方法揭示衣康酸抗炎新機制
近日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院王初課題組和陳興課題組合作在《自然-化學(xué)生物學(xué)》（Nature Chemical Biology）雜志上發(fā)表論文，報道了他們利用新一代半胱氨酸糖探針，結(jié)合定量化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，系統(tǒng)鑒定衣康酸在巨噬細(xì)胞內(nèi)修飾位點，并揭示衣康酸對糖酵解負(fù)反饋調(diào)控發(fā)揮抗炎作用新機制的工作。
小分子代謝物和蛋白的相互作用在各種生物學(xué)過程中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，發(fā)展化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)分析蛋白-代謝物相互作用網(wǎng)絡(luò)可以促進對其生物學(xué)意義的理解。衣康酸是近年來在巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一類具有顯著抗炎活性的代謝小分子, 但其抗炎機制尚不明確。由于衣康酸具有一個α,β不飽和羧酸的結(jié)構(gòu)，理論上它可以通過邁克爾加成反應(yīng)共價修飾到蛋白質(zhì)的半胱氨酸殘基上。此前，兩個課題組合作發(fā)現(xiàn)，用于非天然糖代謝標(biāo)記的全乙酰化疊氮糖探針，在細(xì)胞中可以通過無酶催化形式標(biāo)記蛋白質(zhì)組中大量的半胱氨酸位點(Qin W., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2018.)?；谠摲磻?yīng)，兩個課題組在本工作中合作開發(fā)了新一代特異性半胱氨酸標(biāo)記糖探針1-OH-Az，并結(jié)合定量化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，成功地在巨噬細(xì)胞蛋白質(zhì)組中鑒定到260個衣康酸修飾的半胱氨酸位點。作者進一步分析發(fā)現(xiàn)糖酵解中的三個關(guān)鍵酶ALODA，GAPDH和LDHA都可以被衣康酸修飾，其中最上游的ALDOA蛋白中兩個半胱氨酸（Cys73和Cys339）上在被脂多糖刺激的巨噬細(xì)胞中發(fā)生了內(nèi)源的衣康酸修飾。生化和細(xì)胞實驗表明衣康酸可以通過修飾這兩個半胱氨酸殘基顯著地抑制ALDOA的催化活性，進而抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)的糖酵解通路，從而發(fā)揮抗炎活性。
該工作近日以 “S-glycosylation-based cysteine profiling reveals regulation of glycolysis by itaconate”為題發(fā)表在《自然-化學(xué)生物學(xué)》雜志上（doi: 10.1038/s41589-019-0323-5），王初研究員和陳興教授為該論文的共同通訊作者，論文第一作者為他們共同指導(dǎo)的交叉學(xué)院2014級研究生秦為。該工作獲得基金委“生物大分子動態(tài)修飾與化學(xué)干預(yù)”重大研究計劃和科技部“蛋白質(zhì)機器與生命過程調(diào)控”重點專項等項目的資助。
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