冼勛德/劉國慶團隊發(fā)現(xiàn)LCAT缺陷倉鼠發(fā)生自發(fā)性動脈硬化
2020年10月，北京大學(xué)心血管研究所的冼勛德/劉國慶研究組在美國心臟學(xué)會會刊《動脈硬化、學(xué)栓和血管生物學(xué)》（Arteriosoclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology）雜志上發(fā)表了研究論文，證明年齡大于18個月的老齡LCAT缺陷倉鼠在血漿膽固醇沒有增高的條件下發(fā)生了自發(fā)性動脈粥樣硬化，并表明氧化應(yīng)激增加是導(dǎo)致病變的主要原因。
LCAT(卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶)是催化血漿膽固醇酯化的關(guān)鍵酶，參與膽固醇從血漿到肝臟排出的逆向轉(zhuǎn)運過程。如果LCAT缺乏，血漿好膽固醇HDL將會大幅降低。盡管膽固醇的逆轉(zhuǎn)運對于動脈硬化的發(fā)生發(fā)展非常重要，但是LCAT在動脈硬化中的作用卻沒有闡明。由于人群研究大多只能表明LCAT與動脈硬化的相關(guān)性關(guān)系，不能建立其間的因果關(guān)系。而實驗研究卻因為選擇不同的動物模型而得到了相反的結(jié)果：LCAT轉(zhuǎn)基因小鼠動脈硬化加重，但LCAT轉(zhuǎn)基因家兔的動脈硬化卻減輕。美國兩個不同的研究組應(yīng)用LCAT敲除小鼠模型，一個發(fā)現(xiàn)缺乏LCAT的小鼠動脈硬化減輕，另一個研究組發(fā)現(xiàn)動脈硬化加重。為明確LCAT對動脈硬化的影響，他們自主創(chuàng)建了擬人化的LCAT基因敲除倉鼠模型。給LCAT缺陷的倉鼠喂飼高脂飼料三個月，他們發(fā)現(xiàn)這些倉鼠的主動脈動脈粥樣硬化病變比喂飼高脂飼料的正常倉鼠要增加了近4倍，說明LCAT是一個保護性因素，與人類的研究結(jié)果相似。研究論文兩年前在Metabolism雜志上發(fā)表后，即引起了廣泛關(guān)注。
倉鼠和小鼠一樣，正常情況下即使在高齡的自然死亡過程，也不發(fā)生動脈硬化。這與人類高齡期主動脈、冠狀動脈和腦動脈都有不同程度的動脈硬化病變不同。而小鼠由于脂代謝特點與人類明顯不同，血漿中的膽固醇主要是HDL膽固醇，單純HDL減少或消失的基因工程小鼠模型即使在高齡自然死亡，都不發(fā)生自發(fā)性動脈粥樣硬化病變。雖然有少數(shù)小鼠模型通過基因修飾導(dǎo)致壞膽固醇（LDL或VLDL-乳糜微粒殘體）增高，也會發(fā)生自發(fā)性動脈硬化病變，但與人類很多膽固醇并不增高卻發(fā)生冠心病或中風(fēng)的情況是很不一樣的。
該研究結(jié)果和最近發(fā)表在《循環(huán)研究》（Circulation Research）上的結(jié)果相似，都表明在小鼠模型不能重現(xiàn)人類心血管疾病時，應(yīng)用倉鼠模型卻可以得到很好的解決，進一步證明倉鼠是一種在心血管和代謝性疾病擬人化的小動物模型，可以彌補當(dāng)前普遍應(yīng)用小鼠模型的不足之處，具有廣闊的應(yīng)用前景。
原文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.120.315265
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