王嘉東/王巍/申占龍合作揭示PD-1蛋白水平穩(wěn)態(tài)調(diào)控機(jī)制
2020年10月27日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王嘉東與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王巍、北京大學(xué)人民醫(yī)院申占龍合作在學(xué)術(shù)期刊PNAS發(fā)表論文“KLHL22 maintains PD-1 homeostasis and prevents excessive T cell suppression”，報(bào)道了蛋白KLHL22維持PD-1蛋白水平穩(wěn)態(tài)的機(jī)制以及5-FU對(duì)PD-1蛋白水平穩(wěn)態(tài)的影響。該研究加深了目前對(duì)于PD-1蛋白相關(guān)調(diào)控的認(rèn)識(shí)，也部分解釋了5-FU與PD-1單抗聯(lián)用效果更好的機(jī)制，為臨床療法的改進(jìn)提供了參考。
近年來，PD-1相關(guān)免疫檢查點(diǎn)抑制療法在臨床上取得了令人矚目的成就，但是目前仍存在低響應(yīng)率和耐藥性等問題，限制了該療法的進(jìn)一步應(yīng)用。這就要求我們對(duì)相關(guān)分子機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的研究。與之相關(guān)的，PD-1相關(guān)治療與放療/化療/靶向治療聯(lián)合使用為何會(huì)有更好療效的機(jī)制仍不完全清楚，因此不利于現(xiàn)有治療方案的改進(jìn)與更多聯(lián)用療法的開發(fā)。目前人們已經(jīng)知道PD-1的表達(dá)在細(xì)胞中受到多重調(diào)控。細(xì)胞膜表面的PD-1可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性，PD-1的過量表達(dá)在腫瘤免疫逃逸中起關(guān)鍵作用；不過同時(shí)PD-1如果不能正常表達(dá)也可能會(huì)影響急性炎癥的消退以及胸腺和外周的免疫耐受。因此，維持適當(dāng)水平的PD-1表達(dá)具有重要意義。但細(xì)胞是如何在復(fù)雜的生理情況下維持細(xì)胞膜表面PD-1蛋白水平穩(wěn)態(tài)，尤其是放化療以及病理狀態(tài)是否會(huì)破壞PD-1蛋白穩(wěn)態(tài)維持，仍有待進(jìn)一步研究。
本研究報(bào)道了KLHL22可以降解未完全糖基化的PD-1，使其無法在細(xì)胞表面過度積聚，從而維持PD-1蛋白水平穩(wěn)態(tài)，防止T細(xì)胞活性過度抑制。而在腫瘤微環(huán)境或5-FU治療的情況下，KLHL22維持PD-1表達(dá)穩(wěn)態(tài)機(jī)制的失效可能導(dǎo)致PD-1的過度積聚以及T細(xì)胞活性的降低。
在這項(xiàng)研究中，研究者首先進(jìn)行了多次親和純化偶聯(lián)質(zhì)譜分析，通過比對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果找到并驗(yàn)證了KLHL22是與PD-1有著高親和力的相互作用蛋白。并且進(jìn)一步在細(xì)胞和小鼠模型中證明了KLHL22可以識(shí)別未完全糖基化的PD-1，并在PD-1轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面之前介導(dǎo)其通過泛素蛋白酶體途徑降解。由于KLHL22調(diào)控PD-1表達(dá)機(jī)制的特殊性，研究者推測(cè)其可以發(fā)揮維持PD-1蛋白水平穩(wěn)態(tài)的作用，并進(jìn)一步證明了在T細(xì)胞活化后，KLHL22被上調(diào)，從而控制細(xì)胞表面PD-1的表達(dá)量并將其蛋白水平保持在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)，維持PD-1蛋白水平的穩(wěn)態(tài)，并防止T細(xì)胞的過度抑制。而在腫瘤微環(huán)境以及傳統(tǒng)化療藥物5-FU的處理下，由于KLHL22介導(dǎo)的穩(wěn)態(tài)維持機(jī)制的的缺失，過量的PD-1積累在細(xì)胞膜上，從而導(dǎo)致了T細(xì)胞活性的抑制。對(duì)來自臨床病人的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞進(jìn)行分析也與該機(jī)制相一致，因此提示5-FU與PD-1單抗聯(lián)合治療可能會(huì)取得協(xié)同效果，為進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)提供了理論基礎(chǔ)。
本文由王嘉東團(tuán)隊(duì)與王巍團(tuán)隊(duì)、申占龍團(tuán)隊(duì)合作完成，王嘉東團(tuán)隊(duì)2012級(jí)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)八年制學(xué)生周筱，2014級(jí)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)八年制學(xué)生周嘉棟以及申占龍團(tuán)隊(duì)2018級(jí)碩士研究生趙龍為共同第一作者。該工作得到了北京大學(xué)臨床+X項(xiàng)目(PKU2018LCXQ01)、北京大學(xué)基礎(chǔ)研究專項(xiàng)(BMU2019JC006)以及國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金的支持。
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https://doi.org/10.1073/pnas.2004570117
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