張宏權教授團隊發(fā)表核糖體DNA轉錄調控乳腺癌轉移的新機制和新治療靶點
近日，北京大學基礎醫(yī)學院張宏權教授團隊在核糖體DNA轉錄調控乳腺癌轉移的新機制和新治療靶點方面取得新進展。研究揭示出一種受EZH2調控的長鏈非編碼RNA - PHACTR2-AS1 (PAS1) 通過與組蛋白甲基轉移酶SUV39H1形成RNA-蛋白復合體，抑制核糖體DNA的轉錄，增強核糖體DNA的穩(wěn)定性，從而抑制乳腺癌的生長和轉移。該工作于2020年4月20日在腫瘤領域權威雜志Cancer Research上以“The EZH2 - PHACTR2-AS1 - ribosome axis induces genomic instability and promotes growth and metastasis in breast cancer”為題在線發(fā)表。
核糖體在真核細胞內負責將信使RNA攜帶的遺傳信息翻譯成蛋白質。核糖體的異常激活能夠加快蛋白質的合成速率，促進腫瘤細胞的增殖。最新的研究表明核糖體的失調同樣促進腫瘤細胞的轉移。組蛋白甲基轉移酶EZH2與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關，然而，EZH2能否調節(jié)核糖體的合成是完全未知的。我們的研究發(fā)現(xiàn)，EZH2通過抑制lncRNA PAS1激活核糖體的合成，參與核糖體DNA穩(wěn)定性的調節(jié)。
核糖體DNA (rDNA) 的轉錄是核糖體合成的起始步驟。核糖體DNA的轉錄受到多種表觀遺傳學因素的調控。本項研究發(fā)現(xiàn)lncRNA PAS1在核仁內與rDNA結合形成RNA-DNA復合體，然后通過與組蛋白甲基轉移酶SUV39H1相互作用將其招募到rDNA的啟動區(qū)，啟動rDNA的H3K9 甲基化修飾。H3K9 的甲基化修飾能夠阻止RNA Pol I 與rDNA 的結合，從而抑制核糖體的合成。由EZH2 介導的H3K27 三甲基化修飾沉默lncRNA PAS1后，細胞內rDNA 的轉錄會被重新激活，核糖體的合成及基因組的不穩(wěn)定性增加，從而促進了腫瘤的生長和轉移。
為了揭示PAS1在乳腺癌治療中的潛在作用，我們合成了長效的PAS1-30nt-RNA（與SUV39H1直接互作的30 個核苷酸）。在原位已經成瘤（原位注射乳腺腫瘤細胞2周后給藥）和肺轉移早期（尾靜脈注射腫瘤細胞后隨即給藥）的NOD/SCID小鼠模型中進行了PAS1-30nt-RNA的實驗性治療。結果顯示PAS1-30nt-RNA 能夠有效抑制小鼠體內原位乳腺癌的生長和肺轉移。
工作模型顯示EZH2 - PAS1 - ribosome 調控軸在乳腺腫瘤生長和轉移中的作用及機制，并為乳腺腫瘤的治療提供了新的潛在靶點。
北京大學基礎醫(yī)學院在讀博士研究生褚文慧為本文的第一作者，導師張宏權教授和副導師于宇副教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金重點和面上項目、科技部重大基礎研究項目、北京市自然科學基金重點項目及北京大學重點基礎研究專項的支持。
論文鏈接：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/04/18/0008-5472.CAN-19-3326
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