尹玉新教授團隊揭示腫瘤免疫逃逸新機制
2020年1月13日，北京大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所尹玉新教授團隊在國際免疫學(xué)領(lǐng)域頂級期刊Nature Immunology （IF = 23.53）在線發(fā)表題為“The phosphatase PAC1 acts as a T cell suppressor and attenuates host antitumor immunity”的成果，首次報道PAC1作為免疫系統(tǒng)負調(diào)控因子，特異性抑制T淋巴細胞防御功能，促進腫瘤免疫逃逸。
惡性腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移是與機體免疫系統(tǒng)相互博弈的結(jié)果。腫瘤細胞可以通過誘導(dǎo)T淋巴細胞功能耗竭，從而逃避免疫細胞的攻擊。近年來廣泛應(yīng)用的PD-1抗體治療，就是通過阻斷T淋巴細胞功能耗竭，恢復(fù)T細胞的活性，在腫瘤免疫治療中取得了較好的療效。但是目前只有20%的患者對PD-1抗體治療有反應(yīng)。因此，探索腫瘤影響T淋巴細胞功能的機制，明確T淋巴細胞在腫瘤微環(huán)境中緣何發(fā)生功能耗竭，對鑒定腫瘤免疫新靶點，研發(fā)有效的腫瘤治療新策略有重要意義。
尹玉新團隊通過對腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子和代謝物進行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤產(chǎn)生的超氧化物ROS可以維持周圍浸潤T淋巴細胞中PAC1基因的高表達。進一步的機制研究顯示，ROS通過激活轉(zhuǎn)錄因子EGR1而促進PAC1分子的轉(zhuǎn)錄和表達。
2003年，尹玉新教授首次在Nature上報道PAC1參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展的研究，并提出PAC1作為特異性表達在免疫系統(tǒng)的磷酸酶，可能參與腫瘤微環(huán)境的形成及重塑。2015年，尹玉新教授課題組在Nature Immunology發(fā)表研究論文，揭示了PAC1通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子STAT3活性抑制Th17細胞分化，從而抑制自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。鑒于PAC1具有強大的免疫調(diào)節(jié)能力，課題組隨后對PAC1能否成為新的腫瘤免疫治療靶標進行了深入的探索。
本次研究發(fā)現(xiàn)PAC1在功能耗竭的T淋巴細胞中特異性高水平表達，PAC1表達較高的腫瘤患者，其預(yù)后較差。進一步研究顯示，PAC1抑制CD8+ T細胞擴增和分泌細胞因子的能力。利用PAC1基因敲除小鼠和荷瘤小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)PAC1的缺失增強CD8+ T細胞的效應(yīng)功能，降低T細胞表面PD-1的表達，促進宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而抑制腫瘤進展和轉(zhuǎn)移。在機制方面，PAC1通過招募核小體重構(gòu)和去乙酰化（NuRD）復(fù)合體，重塑T細胞的染色質(zhì)開放性，特異性抑制下游效應(yīng)性基因的表達，最終促進耗竭性T淋巴細胞的形成。
綜上所述，PAC1作為重要的T淋巴細胞功能抑制因子，可以減弱宿主免疫監(jiān)視功能，促進腫瘤免疫逃逸。而抑制PAC1通路，可以激活T淋巴細胞的防御功能，該研究為腫瘤免疫治療提供了潛在的新型藥物靶點。
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院呂丹副研究員和博士后劉亮為該論文的共同第一作者，北京大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所尹玉新教授為通訊作者。該項研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心（CLS）和北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部青年學(xué)者培養(yǎng)基金等項目的資助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-019-0577-9
ROS-EGR1-PAC1信號通路參與誘導(dǎo)T淋巴細胞功能耗竭
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