橋式-[5+2]反應(yīng)(Bridged-[5+2] Reaction)-余志祥課題組近期成果
七元環(huán)廣泛存在于活性天然產(chǎn)物和藥物分子中（圖1），但其合成在有機(jī)合成領(lǐng)域一直都是非常具有挑戰(zhàn)性的課題。這主要是由以下幾個(gè)原因所致：當(dāng)用傳統(tǒng)的分子內(nèi)關(guān)環(huán)策略合成七元環(huán)（以及八元和九元環(huán)等中環(huán)體系）時(shí)，反應(yīng)的活化熵和反應(yīng)過渡態(tài)中存在的跨環(huán)張力對(duì)反應(yīng)不利。因此，通過分子內(nèi)關(guān)環(huán)策略對(duì)七元環(huán)進(jìn)行合成時(shí)往往產(chǎn)率低下。烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)是一種較為有效地構(gòu)建七元環(huán)的策略，但該反應(yīng)對(duì)反應(yīng)底物中進(jìn)行成環(huán)的兩種烯烴的構(gòu)象有較為嚴(yán)格的要求，從而也限制了該反應(yīng)在合成七元環(huán)中的應(yīng)用。金屬催化的環(huán)加成反應(yīng)為七元環(huán)的合成提供了解決途徑，這些反應(yīng)通過氧化加成、不飽和烴的插入、還原消除等步驟可以實(shí)現(xiàn)中環(huán)體系的構(gòu)建，同時(shí)避免或減少了分子內(nèi)關(guān)環(huán)策略中不利的熵效應(yīng)和跨環(huán)張力作用。目前國際與國內(nèi)有許多杰出的課題組在積極探索研究金屬催化的環(huán)加成反應(yīng)來合成七元環(huán)，但成功的例子不多。
圖1.含有七元環(huán)骨架的天然產(chǎn)物
早在1995年，Wender課題組就已經(jīng)報(bào)道了乙烯基環(huán)丙烷（VCP）與炔烴的分子內(nèi)[5+2]反應(yīng)來構(gòu)建5,7-并環(huán)（圖2a）。隨后Wender課題組將該反應(yīng)擴(kuò)展到分子間的[5+2]反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)烯烴、聯(lián)烯均可作為2π組分與乙烯基環(huán)丙烷發(fā)生[5+2]反應(yīng)。Trost、Louie、Füstner以及Strand小組進(jìn)一步發(fā)展了該方法學(xué)，通過使用其他的金屬催化劑（Ru、Ni、Fe以及Ir）構(gòu)建了5,7-并環(huán)。2015年，張俊良課題組使用乙烯基吖丙啶作為五原子組分，與炔烴發(fā)生[5+2]反應(yīng)合成了azepine骨架（圖2b）。唐維平教授則發(fā)現(xiàn)3-酰氧基-1,4-烯炔可以在銠催化下發(fā)生重排，這種底物作為一種新的5C組分與烯烴以及炔烴發(fā)生[5+2]環(huán)加成反應(yīng)（圖2c）。
圖2.使用過渡金屬催化的[5+2]反應(yīng)來構(gòu)建七元環(huán)的方法學(xué)
2008年北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院的余志祥課題組發(fā)展了一種基于順式-2-烯-乙烯基環(huán)丙烷（cis-2-ene-VCPs）的分子內(nèi)[5+2]反應(yīng)來構(gòu)建七元碳環(huán)（J. Am. Chem. Soc.,2008, 130, 7178，圖2d）。但該方法有一定的局限性，反應(yīng)的普適性不夠理想，僅有幾種底物報(bào)道。最近，該課題組的研究生柳成航將以往順式-2-烯-乙烯基環(huán)丙烷底物中作為二碳組分的烯烴換成聯(lián)烯，新的底物順式-2-聯(lián)烯-乙烯基環(huán)丙烷（cis-2-allene-VCPs）在銠催化劑的作用下發(fā)生了一種新型的合成七元橋環(huán)產(chǎn)物的[5+2]反應(yīng)（圖3），而不是原來所期望的常規(guī)的[5+2]反應(yīng)。余志祥課題組稱該反應(yīng)為橋式-[5+2]反應(yīng)（Bridged-[5+2] Reaction）。相關(guān)論文發(fā)表在近期的Angew. Chem. Int. Ed. 雜志上：“Rh(I)-Catalyzed Bridged [5+2] Cycloaddition of cis-Allene-vinylcyclopropanes to Synthesize Bicyclo[4.3.1]decane Skeleton”
Cheng-Hang Liu and Zhi-Xiang Yu,* Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8667.
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圖 3. 橋式-[5+2]反應(yīng)
研究發(fā)現(xiàn)橋式-[5+2]反應(yīng)的底物普適性較好，對(duì)于聯(lián)烯的末端修飾兩個(gè)取代基的底物均能夠以很好的產(chǎn)率得到新型的橋式[5+2]反應(yīng)的產(chǎn)物。而聯(lián)烯的末端若僅有一個(gè)或者沒有取代基，反應(yīng)則難以發(fā)生。余志祥課題組認(rèn)為在這種情況下銠催化劑會(huì)與外側(cè)位阻較小的雙鍵配位，從而使反應(yīng)難以發(fā)生。這種“末端甲基效應(yīng)（terminal methyl effect）”曾被Houk和Wender詳細(xì)研究，并在之前很多關(guān)于聯(lián)烯的研究中也被觀察到。除了NTs橋的底物之外，NNs、NBs、NMs橋的底物也均能發(fā)生這種新型的橋式[5+2]反應(yīng)。在以上的這些反應(yīng)中，均只分離得到橋式的[5+2]反應(yīng)產(chǎn)物。但是當(dāng)?shù)孜锏囊蚁┗h(huán)丙烷（VCP）部分存在取代基時(shí)，除了橋式的[5+2]反應(yīng)產(chǎn)物，常規(guī)的[5+2]反應(yīng)產(chǎn)物也能分離得到。
? 為了研究該反應(yīng)的機(jī)理以及探討得到新型橋式[5+2]反應(yīng)產(chǎn)物的機(jī)制，余志祥課題組進(jìn)行了DFT計(jì)算（圖4）。通過量子化學(xué)計(jì)算，他們發(fā)現(xiàn)如果進(jìn)行常規(guī)的[5+2]反應(yīng)，在插入的步驟，聯(lián)烯部分與乙烯基環(huán)丙烷部分存在較大的空間位阻（ΔG≠= 17.5 kcal/mol）。而改變聯(lián)烯的插入方向時(shí)，聯(lián)烯遠(yuǎn)離乙烯基環(huán)丙烷部分，反應(yīng)的空間位阻會(huì)變?。?/span>ΔG≠ = 14.3 kcal/mol），從而使反應(yīng)朝向橋式[5+2]反應(yīng)的方向進(jìn)行。
圖 4.橋式- [5+2]和正常[5+2]反應(yīng)的競爭（DFT計(jì)算結(jié)果）
總之，這種橋式-[5+2]反應(yīng)是傳統(tǒng)[5+2]反應(yīng)研究中的一個(gè)突破性進(jìn)展，為合成含有七元環(huán)的橋環(huán)化合物提供了一個(gè)新思路。
最近，該工作被X-MOL化學(xué)平臺(tái)以行業(yè)資訊的形式進(jìn)行了報(bào)道（ http://www.x-mol.com/news/9839）。
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