李杰、王杰和莊輝團隊在HBV母嬰傳播阻斷研究中取得重要進展
2019年8月24日，國際權威學術雜志《Gut》在線發(fā)表了基礎醫(yī)學院病原生物學系李杰、王杰和莊輝團隊的最新研究成果“Quasispecies characteristic in “a” determinant region is a potential predictor for the risk of immunoprophylaxis failure of mother-to-child-transmission of sub-genotype C2 hepatitis B virus: a prospective nested case-control study”。
慢性乙型肝炎(乙肝) 病毒(hepatitis B virus, HBV) 感染是全球嚴重的公共衛(wèi)生問題之一。HBV主要經血(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播。母嬰傳播主要發(fā)生在圍產期，多為在分娩時嬰兒接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播。隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白的應用，HBV母嬰傳播已大為減少。但迄今母嬰傳播仍然是HBV新發(fā)感染的主要來源，目前全球約1/3慢性HBV感染源于母嬰傳播。尤其在HBV中高流行地區(qū)，育齡期女性HBsAg攜帶率較高，HBV母嬰傳播的風險增加。如我國育齡期女性中HBsAg流行率仍較高(6.0%-8.0%)，40%-50%的新發(fā)HBV感染仍來源于HBV母嬰傳播。
本研究團隊在“十一.五”期間建立了前瞻性慢性HBV感染母嬰配對研究隊列，發(fā)現(xiàn)孕婦HBV DNA、HBsAg高水平與免疫阻斷失敗高度相關，并確定了HBV DNA≥7 log IU/ml 、HBsAg ≥4 log IU/ml為母嬰阻斷高危對象的識別閾值，相關研究結果被2016版《美國乙肝治療指南》和2017版《歐洲乙肝防治臨床指南》納入參考，為母嬰阻斷高危對象的識別提供了參考標準。近年有研究顯示，高病毒血癥的HBV感染孕婦在妊娠晚期進行抗病毒治療，可降低孕婦臨產前血清HBV DNA水平，從而可進一步降低HBV母嬰傳播的風險。但妊娠期應用抗病毒藥物干預的有效性及其對母嬰安全性尚存爭議，尤其在孕期未采用抗病毒干預的高病毒血癥母親所生的嬰兒中，僅5%-10%發(fā)生免疫阻斷失敗。因此，若能了解HBV免疫阻斷失敗相關病毒學機制，進而在HBV高病毒血癥孕婦中發(fā)現(xiàn)精準預測免疫阻斷失敗的指標，進一步縮小抗病毒藥物干預的孕婦人群，不僅能避免藥物對母嬰的安全性問題，而且還能節(jié)省抗病毒治療相關醫(yī)療費用。
由于HBV的逆轉錄酶缺乏校正活性，因此病毒在體內長期復制過程中將產生大量的基因序列不完全相同，但在遺傳學上又高度相關的病毒株的混合體，稱之為準種（Quasispecies）。該團隊基于前期建立的前瞻性巢式病例對照研究隊列，首先通過HBV全長基因組克隆測序技術對免疫阻斷失敗嬰兒母親和免疫阻斷成功嬰兒母親體內HBV準種特征值（突變頻率、香農熵和的平均遺傳距離）進行分析，發(fā)現(xiàn)母親體內HBV “a”決定簇準種特征越復雜，其嬰兒HBV免疫阻斷越易于成功。進一步，通過二代測序技術對該隊列血清中HBV基因組的“a”決定簇進行分析，并通過ROC曲線和二元logistic回歸分析證實母親血清HBV“a”決定簇的準種特征值對高病毒載量孕婦所生嬰兒免疫阻斷失敗的風險具有較好的預測價值（圖1）。該研究表明，分析HBV ”a”決定簇的準種特征值，包括突變頻率、香農熵和平均遺傳距離，有助于預測高病毒載量孕婦所生嬰兒免疫阻斷失敗的風險，從而為預防HBV母嬰傳播提供更加精準、安全和有效的阻斷方案。
圖1. ROC曲線分析HBV基因組“a”決定簇各準種特征值和HBV DNA載量預測高病毒載量孕婦HBV母嬰傳播免疫阻斷的效果。
北京大學基礎醫(yī)學院博士生肖義煒和孫奎霞為該論文的并列第一作者，李杰副教授、王杰副研究員和莊輝教授為該論文的共同通訊作者。該研究獲得了國家“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”十三五科技重大專項和國家自然科學基金的支持。
原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2019/08/24/gutjnl-2019-318278
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