分析測試中心-美代研究合作實驗室在氯吡格雷“臨床藥效-化學(xué)藥理”研究方面取得系列進(jìn)展
時間：2021-04-06 16:57:04學(xué)院：化學(xué)與分子工程學(xué)院學(xué)校：北京大學(xué)
? 氯吡格雷（商品名Plavix波立維）作為全球銷量第二的藥物，具有抗血小板凝聚的藥效，用于降低動脈粥樣硬化性事件的發(fā)生（如心肌梗塞，中風(fēng)和血管性死亡）。臨床統(tǒng)計表明，氯吡格雷存在顯著個體藥效的差異，在約三分之一的服藥人群之中療效差或無療效；最近十年雖然針對這一問題的臨床藥理研究非常熱烈，但一直未能做出生物化學(xué)闡明和表征影響藥效的基因因子；故在該藥暢銷十五年之后，仍難預(yù)期其對特一病人的療效，導(dǎo)致有相當(dāng)大比例服用該藥的病人仍存在心肌梗塞等高危病癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。氯吡格雷其突出的藥效弊端引發(fā)兩大亟待解決的難題，一是其藥效謎題待解，二是需要療效更好的替代藥物填補這一醫(yī)療需求的空缺。
?? ?分析測試中心周江博士與美代研究朱耀球博士合作，通過一系列體外生物轉(zhuǎn)化研究，較為系統(tǒng)地分析闡明了氯吡格雷作為前藥分子被人體代謝酶激活生成活性代謝產(chǎn)物（Active Metabolite）之外的轉(zhuǎn)化途徑。研究結(jié)果首次表明，活性代謝產(chǎn)物（與抗血小板凝聚藥效緊密相關(guān)）生成途徑（噻吩片段的氧化還原開環(huán)反應(yīng)），受到兩個主要競爭性代謝轉(zhuǎn)化的影響：一是并環(huán)哌啶片段損耗性氧化代謝；二是噻吩氧化開環(huán)的中間體由于高親電性而產(chǎn)生的損耗性斷裂反應(yīng)。進(jìn)一步的研究不但表征了損耗代謝反應(yīng)的酶學(xué)基因特征，同時表明了在多條競爭途徑的影響下氯吡格雷激活率僅為1%或更低，以致生成的極少量活性代謝產(chǎn)物（含活潑巰基；通過高效的共價修飾抑制血小板凝聚因子P2Y12）易受到個體代謝酶（生成）和血漿蛋白（淬滅）等多方面的影響，引發(fā)抗凝血藥效的缺乏性和高度不確定性。這一系列的實驗研究結(jié)果，首次從分子結(jié)構(gòu)，有機化學(xué)和代謝酶學(xué)的角度對這個“全球第二暢銷藥”的藥效謎題做了系統(tǒng)性的化學(xué)闡明，不但實驗性地否定了在臨床上充滿爭議的“激活酶多態(tài)性假說”（Genetic Polymorphism），同時為進(jìn)行有針對性地藥效預(yù)測和制定個體化給藥方案提供了化學(xué)基礎(chǔ)。這一系列研究成果發(fā)表在美國化學(xué)學(xué)會的ACS Med. Chem. Lett. 2012, 3, 844-849（DOI: 10.1021/ml3002067）和 Chem. Res. Toxicol. 2013, 26, 179-190（DOI: 10.1021/tx300460k）刊物之上。兩篇文章發(fā)表后不久即被法國和瑞士的研究同仁引用和討論。
?作為共價修飾血小板凝聚因子的活性代謝產(chǎn)物的前體，氯吡格雷特異的作用方式，精準(zhǔn)的化學(xué)骨架，和狹窄的療效窗口決定了通過結(jié)構(gòu)改造提升藥效（前藥的激活率）難度極高：在這個分子量僅為321的結(jié)構(gòu)上進(jìn)行任何細(xì)微的改造，都可能使新分子喪失與激活酶或生物受體的特異作用；另外，激活效率的大幅度提升，又會帶來過多的毒性中間體和由于過度抗凝血造成的流血副作用。在充分闡明氯吡格雷生物轉(zhuǎn)化和臨床藥理的基礎(chǔ)上，針對這一難點，研究者開創(chuàng)性地采用了“靶向代謝分流”(Targeted Metabolism Shift)的概念，通過選擇性氘代哌啶環(huán)使“損耗片段”代謝穩(wěn)定性增強，從而“轉(zhuǎn)移”部分代謝到相鄰的噻吩片段，提高激活效率。體外研究表明，這一精準(zhǔn)的選擇性氘代并未對分子整體的代謝速率產(chǎn)生變化，而僅是改變了“哌啶（損耗片段）和噻吩（激活片段）”之間的代謝分配比。這一藥效的提升也在動物實驗之中得到證實（與山東大學(xué)藥學(xué)院藥理系焦波老師合作完成）。激活率增強的新藥分子有希望大幅抵消個體差異給活性代謝產(chǎn)物生成和分布帶來的不確定性，從而降低心肌梗塞等高危病癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險；另外，其與氯吡格雷的高度相似性也可能大大簡化臨床安全性的論證研究。這一推理性新藥研創(chuàng)工作（Rational Drug Design），最近發(fā)表在ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 349-352（DOI: 10.1021/ml300460t）之上；新藥研創(chuàng)的后續(xù)工作也在順利進(jìn)展之中。
?氯吡格雷作為一個有著特殊作用方式的化學(xué)藥物，在過去十五年廣泛的臨床使用中，產(chǎn)生了大量的藥理、代謝和毒理數(shù)據(jù)。在現(xiàn)有成果的基礎(chǔ)上，周江博士與朱耀球博士正在開展新一期的合作研究工作，即將氯吡格雷作為一個重要的化學(xué)探針，結(jié)合既有的臨床數(shù)據(jù)，探索解析人體的化學(xué)生物和藥物基因特征。
? 分析測試中心-美代研究合作實驗室的各方面科研工作長期以來受到化學(xué)學(xué)院各位老師的關(guān)心和支持，在此深表致謝。
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