利用光控制PROTAC活性誘導(dǎo)靶蛋白的降解
2019年9月30日，美國化學(xué)會會刊（J. Am. Chem. Soc.）在線發(fā)表了我院和南方科技大學(xué)合作完成的題為 “Light-Induced Protein Degradation with Photocaged PROTACs”的工作。該工作通過光控制蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）的活性，成功地誘導(dǎo)了目標(biāo)蛋白質(zhì)的降解。
蛋白質(zhì)的選擇性降解逐漸成為研究蛋白質(zhì)功能的有力方法。其中，PROTAC作為一種新興的降解蛋白質(zhì)技術(shù)，在過去的十幾年中取得了快速的發(fā)展，并已經(jīng)成功地在體外和體內(nèi)降解了多種多樣的蛋白。由于光具有非常高的時間分辨率和空間分辨率，所以本工作設(shè)想利用光來控制PROTAC的活性，從而開發(fā)一種利用光來控制蛋白質(zhì)降解的方法。該工作在能夠降解Brd4蛋白的PROTAC分子（dBET1）中引入光控基團(tuán)，創(chuàng)建了光籠PROTAC分子1（pc-PROTAC1）。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)光控基團(tuán)存在的時候，pc-PROTAC1不會降解Brd4蛋白；而光照之后，pc-PROTAC1產(chǎn)生dBET1，在細(xì)胞內(nèi)和斑馬魚內(nèi)有效降解Brd4蛋白。以類似方法構(gòu)建的光籠PROTAC分子3則可以由光來控制BTK蛋白的降解。從而，該工作建立了一種利用光誘導(dǎo)蛋白質(zhì)降解的通用策略，擴(kuò)展了化學(xué)生物學(xué)家研究疾病相關(guān)蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的工具庫。
該項(xiàng)工作是由我院薛剛同學(xué)（共同第一作者）、周丹麗同學(xué)和南方科技大學(xué)生物系的王琨博士（共同第一作者）合作完成；南方科技大學(xué)的仲寒冰老師和我院的潘崢?gòu)肜蠋煘楣餐ㄓ嵶髡撸槐本┐髮W(xué)深圳研究生院為第一作者單位，南方科技大學(xué)為第二作者單位。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委員會，深圳市科技創(chuàng)新委員會和深圳市發(fā)展和改革委員會的資助。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b06422
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