炎癥代謝課題組系列研究證明抑制PFKFB3介導的糖酵解防治多種嚴重肺疾病
肺是呼吸系統(tǒng)的主要器官，其借助外呼吸功能不斷給機體提供氧氣，排出二氧化碳，以維持機體血氣平衡和內環(huán)境穩(wěn)定。許多病理性因素可導致肺部功能發(fā)生改變，從而導致肺部疾病甚至危及生命。目前肺動脈高壓和敗血癥致死率高，治療藥物療效差，僅能改善患者的生活質量，對于一些嚴重病人，最終只能求助于肺或者心臟移植手術。進一步深入研究肺部疾病的發(fā)病機制，開發(fā)有效的治療策略和藥物是醫(yī)藥界刻不容緩的使命。
北京大學深圳研究生院化學生物學與生物技術學院科研團隊通過構建內皮細胞和平滑肌細胞特異性Pfkfb3敲除小鼠，利用慢性缺氧誘導小鼠，來復制肺動脈高壓模型。研究結果表明，內皮細胞特異性敲除Pfkfb3后，顯著降低了內皮細胞的糖酵解水平，進而抑制了糖酵解代謝產物丙酮酸的產生。丙酮酸水平降低則對PHDs的抑制能力減弱，結果使細胞中HIF2A被降解增多，最終使生長因子、促炎細胞因子和細胞黏附因子的表達降低，進而抑制肺血管平滑肌細胞的異常增殖，以及肺血管周炎癥細胞的浸潤，抑制了缺氧誘導的肺動脈高壓的發(fā)展（圖1）。該研究成果于2019年6月發(fā)表在PNAS雜志上（論文鏈接：https://www.pnas.org/content/pnas/early/2019/06/17/1821401116.full.pdf）
圖1. 內皮細胞中PFKFB3介導的糖酵解對肺動脈高壓發(fā)展的影響模式圖
在研究人員參與的另一項關于平滑肌糖酵解的項目中發(fā)現(xiàn)，平滑肌細胞特異性敲除Pfkfb3后，糖酵解的代謝產物乳酸含量減少，導致依賴ERK1/2的calpain-2的磷酸化激活被減少，引起肺血管平滑肌細胞中骨膠原合成減少，平滑肌細胞的異常增殖也減弱，進而抑制了肺動脈高壓發(fā)展過程中的肺血管重構（圖2）。該研究成果于2019年2月發(fā)表在呼吸疾病頂級期刊AJRCCM雜志上（IF16， 論文鏈接：https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201812-2290OC）。
圖2. 平滑肌細胞中PFKFB3介導的糖酵解對肺動脈高壓發(fā)展的影響模式圖
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)內皮細胞特異性Pfkfb3敲除可以保護小鼠免于LPS引起的敗血癥和急性肺損傷，內皮細胞PFKFB3可以通過NF-κB信號通路調控粘附因子ICAM-1、VCAM-1的表達以及炎癥因子IL-1β、TNF-α的釋放，從而促進由于過度的炎癥反應造成的組織損傷（圖3）。該研究成果于2019年6月發(fā)表在Pharmacological Research雜志上（論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661819303536?via%3Dihub）。
圖3. 內皮細胞中PFKFB3介導的糖酵解對LPS引起的敗血癥的影響模式圖
上述系列研究全面且深入的揭示了血管細胞PFKFB3分子在多種嚴重肺疾病中的作用。為PFKFB3藥物開發(fā)及臨床應用打下了堅實的基礎。
上述系列研究由多位研究生包括曹亞朋和王莉娜同學協(xié)作完成，化生院洪梅老師和全軍民老師及美國喬治亞洲佐治亞醫(yī)學院血管生物學中心霍玉慶老師合作指導上述科研工作。該系列研究由深圳市科創(chuàng)委及美國NIH資金支持。
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