李子剛課題組在蛋白與蛋白相互作用的多肽藥物開發(fā)領(lǐng)域中取得重要突破
時(shí)間：2021-04-08 11:46:03學(xué)院：化學(xué)生物與生物技術(shù)學(xué)院學(xué)校：北京大學(xué)
? ? ? ?細(xì)胞中紊亂調(diào)控的蛋白-蛋白相互作用（PPIs）可能會(huì)引起多種疾病的產(chǎn)生，調(diào)控蛋白-蛋白相互作用是重要的藥物靶點(diǎn)，而通過化學(xué)手段將多肽穩(wěn)定在某一固定構(gòu)象的穩(wěn)定多肽是重要的調(diào)節(jié)PPIs的代表性化合物。李子剛課題組在前期的通過總結(jié)穩(wěn)定多肽發(fā)展中的優(yōu)勢(shì)，結(jié)合目前穩(wěn)定螺旋多肽領(lǐng)域所存在的問題，獨(dú)立自主研發(fā)的具有較好生物學(xué)活性的側(cè)鏈穩(wěn)定方法學(xué)：CIH手性誘導(dǎo)螺旋(Zigang Li et al.,Angew. Chem. Int ?Ed., 2016, 55，8013)以及TD末端天冬氨酸策略(Zigang Li et al.,Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 12267–12272)來修飾多肽得到穩(wěn)定多肽。 李子剛課題組將 “手性誘導(dǎo)螺旋（CIH）”的方法應(yīng)用于針對(duì)P53/MDM2（MDMX）這一重要PPI的多肽抑制劑設(shè)計(jì)，該課題首次使用‘序列一致，結(jié)構(gòu)不同’的多肽作為研究對(duì)象，實(shí)驗(yàn)結(jié)果確切的回答了多肽二級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的重要性這一問題， ?該研究成果于近日在線發(fā)表于國(guó)際著名醫(yī)學(xué)期刊《Theranostics》，并作為封面文章(Zigang Li et al.,Theranostics , 2017 , 7 (18) :4566-4576) .
? ? ? ?乳腺癌是危害廣大女性健康和生命的主要婦科惡性腫瘤之一。雌激素受體與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。雌激素受體alpha（ERα）陽(yáng)性的乳腺癌在整個(gè)乳腺癌亞型中占比超過70%，研究表明，核轉(zhuǎn)錄因子ERα的高表達(dá)或過度活化會(huì)激活一些癌基因的表達(dá)從而促進(jìn)ERα陽(yáng)性腫瘤的生長(zhǎng)。之后，李子剛課題組將“TD末端天冬氨酸策略”應(yīng)用于針對(duì)雌激素受體ERα穩(wěn)定多肽抑制劑的設(shè)計(jì)，首次報(bào)道了此方法構(gòu)建的穩(wěn)定螺旋多肽與人雌激素受體ERα LBD結(jié)合雌二醇的激活狀態(tài)三元復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。同時(shí)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示優(yōu)化的穩(wěn)定多肽能有效穿過細(xì)胞膜，抑制細(xì)胞內(nèi)核受體ERα的轉(zhuǎn)錄活性，特異性抑制ERα陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，而對(duì)正常細(xì)胞具有極小的毒副作用，為進(jìn)一步開發(fā)靶向ERα 陽(yáng)性腫瘤的創(chuàng)新藥物提供了重要參考價(jià)值。該工作近期在國(guó)際著名藥物化學(xué)領(lǐng)域期刊《Journal of Medicinal Chemistry》。（論文鏈接: http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.7b00732）
? ? ? ?他莫昔芬等內(nèi)分泌治療藥物廣泛用于雌激素受體高表達(dá)乳腺癌的治療。但是他莫昔芬存在耐藥性。發(fā)展新型治療乳腺癌的療法有著重要意義。為了進(jìn)一步提高ERα多肽的細(xì)胞活性，李子剛課題組繼續(xù)嘗試將蛋白靶向嵌合體技術(shù)（PROTAC）應(yīng)用到雌激素受體調(diào)節(jié)肽的開發(fā)中。該技術(shù)利用細(xì)胞內(nèi)的自由機(jī)制-即泛素蛋白酶體途徑降解靶蛋白，可以實(shí)現(xiàn)藥物分子反復(fù)利用。本研究開發(fā)的穩(wěn)定多肽類PROTAC分子具有很好的細(xì)胞活性和抗腫瘤活性，為解決他莫昔芬耐藥性問題提供新的方向。該工作近期在國(guó)際著名生物化學(xué)領(lǐng)域期刊《ACS Chemical Biology》。（論文鏈接：http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.7b00985）
? ? ? ?以上研究由李子剛副教授和趙永娟副教授共同指導(dǎo)，由尹豐博士后，胡寬博士、謝名勝博士、博士生蔣艷紅和鄧綺雯、以及課題組其他成員合作完成。以上工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，深圳市科技創(chuàng)新基金，深圳市孔雀計(jì)劃項(xiàng)目及北京大學(xué)高性能計(jì)算平臺(tái)的支持。(文字：尹豐)
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