黃湧課題組發(fā)展了氧化還原中性的不對稱氫氟化反應(yīng)
從廣泛存在的雙鍵骨架出發(fā)，氫氟化反應(yīng)是構(gòu)建含氟手性中心化合物的高效途徑，可用以儲備一系列活性潛藥物種。在已報導(dǎo)的合成法學中，居多利用氫負物種對雙鍵的加成，串聯(lián)原位碳負離子對氟正物種的捕獲，在強還原性氛圍下完成含氟骨架的搭建。這一催化模式始終面臨兩種反應(yīng)試劑（H-與F+）互為拮抗的情況，導(dǎo)致操作上不可避免的繁瑣。而較為割裂的分步反應(yīng)模式，使得連續(xù)手性中心的一步構(gòu)建變得困難。
基于此命題，黃湧課題組提出新穎的氫正-氟正串聯(lián)反應(yīng)模式，一步實現(xiàn)烯醛化合物的不對稱氫氟化反應(yīng)，在氧化還原中性條件下構(gòu)建α,?-不對稱含氟羰基化合物。此前，該課題組發(fā)展仿生遷移的“質(zhì)子梭”策略，通過手性氮雜卡賓 (N-heterocyclic carbenes, NHCs) 介導(dǎo)β-雙取代烯醛化合物的不對稱質(zhì)子化反應(yīng) (J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7045; Chem. Commun. 2018, 54, 1473; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 8503; Acta Chim. Sinica 2018, 76, 850)。在此基礎(chǔ)之上，通過反應(yīng)物種實時濃度及內(nèi)觀性質(zhì)的平衡調(diào)控，實現(xiàn)催化循環(huán)過程中額外的不對稱氟化步驟的引入，以完整的化學選擇性、非對映選擇性及對映選擇性得到目標官能團化產(chǎn)物，成果在線發(fā)表于《德國應(yīng)用化學》，題為“Enantio- and Diastereoselective Hydrofluorination of Enals via N-Heterocyclic Carbene Catalysis”(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201902989)。
氮雜卡賓介導(dǎo)的氫氟化反應(yīng)
這一策略以氮雜卡賓的“極反轉(zhuǎn)”催化效能，實現(xiàn)烯醛化合物?-位點的親核性 (Homoenolate)，對接“質(zhì)子梭”的氫正轉(zhuǎn)移步驟，實現(xiàn)不對稱質(zhì)子化。隨后，平衡α-位點的親核氟化效率以及親核試劑對催化劑的循環(huán)效率，實現(xiàn)不對稱氟化。在這一氧化還原中性條件下，諸多反應(yīng)官能團可被容忍，包括雜原子芳環(huán)、酰胺鍵、酯基、孤立雙鍵、磷酸酯及Michael受體等，均可順利得到目標的不對稱氫氟化骨架。該合成方法亦初步論證其在復(fù)雜骨架后期修飾中的應(yīng)用，以較高效率獲得類藥含氟手性化合物。
烯醛的不對稱氫氟化
以上工作由黃湧教授、陳杰安副研究員共同指導(dǎo)，由博士后王樂明、博士研究生江新航共同完成，依托于北京大學深圳研究生院腫瘤化學基因組學國家重點實驗室平臺，得到了國家自然科學基金委員會及深圳市科技創(chuàng)新委員會的資助。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201902989
文字：陳杰安
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