李子剛課題組在抗金黃色葡萄球菌感染領(lǐng)域取得重要進(jìn)展
? ? ? ?北京大學(xué)深圳研究生院李子剛課題組最近在Cell子刊Cell Chemical Biology上發(fā)表題為“Structure-based Identification of a Potent Inhibitor Targeting Stp1-mediated Virulence Regulation in Staphylococcus aureus”的論文，首次報道金黃色葡萄球菌(金葡菌)絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶Stp1的晶體結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)靶向Stp1的抑制劑，揭示Stp1是一個潛在的抗金葡菌感染新靶點。
? ? ? ?抗生素濫用給予細(xì)菌強大的選擇壓力，催生耐藥菌的出現(xiàn)。其中，“超級細(xì)菌”耐甲氧西林金葡菌呈現(xiàn)多重耐藥已成為臨床治療的難點，這迫切需要我們轉(zhuǎn)變思路發(fā)展新型抗細(xì)菌感染藥物。在金葡菌致病過程中，多種毒力因子充當(dāng)“武裝”在“攻城略地”中起著關(guān)鍵作用。理論上靶向生長非必需的毒力調(diào)控因子，能在降低感染的同時減少選擇壓力，降低耐藥菌的出現(xiàn)。Stp1是金葡菌的一個重要的毒力調(diào)控因子，通過抑制Stp1來解除其“武裝”，有望降低感染且避免耐藥菌出現(xiàn)。
? ? ? ?在前期工作中，研究人員報道了Stp1的第一個抑制劑5,5'-亞甲基二水楊酸 (MDSA) (ChemBioChem, 2015,16:1035-40)。在本項研究中，研究人員首次解析了Stp1的晶體結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)第四個金屬離子是Stp1活性所必需的，這在同源家族中從未報道過。隨后，結(jié)合結(jié)構(gòu)信息，研究人員通過優(yōu)化篩選鑒定到一個抑制活性和選擇性更好的抑制劑，金精三羧酸（ATA）。體外實驗表明ATA能通過靶向Stp1來抑制金葡菌分泌相關(guān)毒力因子。ATA不抑制金葡菌的體外生長，卻能明顯抑制其對小鼠的感染。該研究揭示了Stp1是一個可行的抗金葡菌感染靶點，為抗生素替代物，特別是抗毒力藥物的研發(fā)提供一條新路徑。
? ? ? ?該工作由李子剛副教授指導(dǎo)，博士研究生鄭維豪和蔡曉丹（共同第一作者）和課題組成員合作完成。南方科技大學(xué)汪濤副教授幫助解析了Stp1晶體結(jié)構(gòu)，為本文的共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金，深圳市創(chuàng)新基金以及深圳市孔雀計劃項目的支持。（文字/鄭維豪）
論文鏈接：http://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(16)30214-8
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.chembiol.2016.06.014
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