李子剛課題組在手性誘導(dǎo)螺旋(CIH)穩(wěn)定多肽二級結(jié)構(gòu)領(lǐng)域取得重要進(jìn)展
時間：2021-04-08 11:59:02學(xué)院：化學(xué)生物與生物技術(shù)學(xué)院學(xué)校：北京大學(xué)
? ? ? ?調(diào)控蛋白-蛋白相互作用（PPIs）是疾病治療靶點的重要方向，而通過化學(xué)手段將多肽穩(wěn)定在某一固定構(gòu)象的穩(wěn)定多肽是重要的調(diào)節(jié)PPI的代表性化合物。盡管在過去的十余年中以哈佛大學(xué)Verdine教授，紐約大學(xué)Arora教授為代表的科學(xué)家們對穩(wěn)定多肽進(jìn)行了很深入的研究；但是，穩(wěn)定多肽的二級構(gòu)象對其生物物理性能的影響一直沒有得到清楚的解釋，最關(guān)鍵的問題在于無法獲得化學(xué)構(gòu)成相同而二級構(gòu)象不同的多肽對比物。
? ? ? ?北京大學(xué)深圳研究生院李子剛課題組經(jīng)過研究，開創(chuàng)了新穎的“手性誘導(dǎo)螺旋”（CIH）穩(wěn)定多肽二級結(jié)構(gòu)的概念。研究表明，通過在穩(wěn)定多肽的側(cè)環(huán)上引入一個精準(zhǔn)的手性中心，該手性中心的絕對構(gòu)型為R型時可以決定性的調(diào)控多肽的二級結(jié)構(gòu)。 通過對CIH多肽兩條具有完全一致氨基酸序列而二級構(gòu)象又顯著不同的多肽非對映異構(gòu)體的研究，他們發(fā)現(xiàn)增加多肽的螺旋度可以顯著增強(qiáng)多肽的穩(wěn)定性； 進(jìn)一步的研究表明了對于氨基酸序列一致的訂書機(jī)多肽，提高多肽螺旋度可以顯著增加多肽的穿膜能力和與靶點蛋白結(jié)合能力。而他們同時發(fā)現(xiàn)，新引入的手性中心取代基團(tuán)和蛋白結(jié)合口袋周圍的區(qū)域會產(chǎn)生相互作用，為基于“片段法”的多肽藥物設(shè)計提供了思路。相關(guān)成果發(fā)表在著名期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie）上，論文鏈接為：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201602806/full。 （2016，DOI: 10.1002/anie.201602806R1 ）
? ? ? ?該工作由北京大學(xué)李子剛副教授指導(dǎo)完成，第一作者是四年級直博生胡寬。耿浩，張慶舟等為工作的順利完成做出了重要貢獻(xiàn)。北京大學(xué)深研院的吳云東院士對此體系進(jìn)行了詳細(xì)的分子動力學(xué)模擬，為手性誘導(dǎo)螺旋穩(wěn)定多肽概念提供了堅實的理論支持；南方科技大學(xué)的汪濤副教授解析了穩(wěn)定多肽晶體結(jié)構(gòu)，幫助確定了手性中心的絕對構(gòu)型， 吳云東院士和汪濤副教授為本文的共同通訊作者。
? ? ? ?該工作得到了國家自然科學(xué)基金，深圳市創(chuàng)新基金以及深圳市孔雀計劃項目的支持。通過本概念構(gòu)建的穩(wěn)定多肽的生物學(xué)應(yīng)用已取得重要進(jìn)展。
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? ? ? ?北京大學(xué)深圳研究生院李子剛課題組經(jīng)過研究，開創(chuàng)了新穎的“手性誘導(dǎo)螺旋”（CIH）穩(wěn)定多肽二級結(jié)構(gòu)的概念。研究表明，通過在穩(wěn)定多肽的側(cè)環(huán)上引入一個精準(zhǔn)的手性中心，該手性中心的絕對構(gòu)型為R型時可以決定性的調(diào)控多肽的二級結(jié)構(gòu)。 通過對CIH多肽兩條具有完全一致氨基酸序列而二級構(gòu)象又顯著不同的多肽非對映異構(gòu)體的研究，他們發(fā)現(xiàn)增加多肽的螺旋度可以顯著增強(qiáng)多肽的穩(wěn)定性； 進(jìn)一步的研究表明了對于氨基酸序列一致的訂書機(jī)多肽，提高多肽螺旋度可以顯著增加多肽的穿膜能力和與靶點蛋白結(jié)合能力。而他們同時發(fā)現(xiàn)，新引入的手性中心取代基團(tuán)和蛋白結(jié)合口袋周圍的區(qū)域會產(chǎn)生相互作用，為基于“片段法”的多肽藥物設(shè)計提供了思路。相關(guān)成果發(fā)表在著名期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie）上，論文鏈接為：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201602806/full。 （2016，DOI: 10.1002/anie.201602806R1 ）
? ? ? ?該工作得到了國家自然科學(xué)基金，深圳市創(chuàng)新基金以及深圳市孔雀計劃項目的支持。通過本概念構(gòu)建的穩(wěn)定多肽的生物學(xué)應(yīng)用已取得重要進(jìn)展。
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