江鵬課題組發(fā)文報道T細胞感知微環(huán)境天冬酰胺的分子機制和功能
微環(huán)境中某些營養(yǎng)或代謝物質的存在會影響到免疫細胞的效應功能。該課題組近期的一項研究發(fā)現(xiàn)，p53缺陷細胞內高水平的天冬酰胺合成可直接抑制LKB1-AMPK信號通路活性，進而促進了細胞的增殖和存活（Deng et al. Nature Communications, 2020）。天冬酰胺作為一種終端代謝物被腫瘤細胞大量釋放到細胞外。但是，微環(huán)境中的天冬酰胺是否具有生理或病理功能，對此卻鮮有報道。
2021年1月9日，清華大學生命學院江鵬課題組在《自然-細胞生物學》（Nature Cell Biology）雜志以Article的形式發(fā)表了題為“天冬酰胺通過提高TCR信號通路活性促進CD8+ T細胞的激活和抗腫瘤效應”（Asparagine enhances LCK signaling to potentiate CD8+ T cell activation and anti-tumour responses）的研究論文。本項研究工作揭示了天冬酰胺作為信號分子促進了TCR信號轉導，從而參與T細胞的激活以及適應性免疫的調控過程；同時也揭示了LCK是T細胞內天然的天冬酰胺感受器，為深入理解微環(huán)境中天冬酰胺的功能提供了可能的研究方向。
研究人員發(fā)現(xiàn)，增加環(huán)境中天冬酰胺的水平可顯著提高CD8+ T細胞的激活，增殖和對細菌感染的免疫應答能力以及腫瘤殺傷能力。反之，如果利用限制性飲食，天冬酰胺酶處理或敲低天冬酰胺轉運蛋白SLC1A5的表達來限制天冬酰胺的攝入，則會明顯抑制T細胞的活性和免疫效應功能。
為了弄清楚天冬酰胺如何影響到CD8+ T細胞的激活和免疫效應能力，研究人員進行了深入的體內、體外分子機制研究。雖然天冬酰胺可以通過增加T細胞的激活能力而引起細胞內代謝的重組，但其本身幾乎并不會直接參與代謝反應過程。令人意外的是，微環(huán)境中天冬酰胺水平的變化可被TCR信號通路中的激酶LCK所感知。天冬酰胺通過與LCK直接結合而增強了后者的激酶活性及其下游信號的傳遞。
本項研究得到了《自然-細胞生物學》雜志的亮點推薦，同期附有“News and Views”的專家評論。
圖1. LCK感知天冬酰胺增強T細胞的激活（引自Jana L. Raynor and Hongbo Chi，Nature Cell Biology，2021）
清華大學生命學院2015級博士生吳珺和李根為本文的共同第一作者。清華大學生命學院江鵬研究員為論文通訊作者。本項工作得到了清華大學醫(yī)學院董忠軍教授課題組的大力幫助。特別感謝學院在本論文修稿過程中給予的支持和幫助。該項研究得到了清華-北大生命科學聯(lián)合中心（CLS），科技部和國家自然科學基金委經(jīng)費的支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-020-00615-4
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