生命學院梁鑫課題組報道機械力感受神經(jīng)元中特化細胞骨架的三維結(jié)構(gòu)及其形成的分子機制
2020年12月2日，清華大學生命科學學院梁鑫課題組在線發(fā)表了題為“Katanin p60-like 1塑型機械力感受纖毛中細胞骨架”（Katanin p60-like 1 Sculpts the Cytoskeleton in Mechanosensory Cilia）的研究論文。這一工作為進一步了解生物體感受機械力信號的結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)打開了大門。同時，本工作也首次應用電子斷層成像的方法對神經(jīng)元樹突末梢中高密度的骨架結(jié)構(gòu)進行了在體原位分析，為解析該類復雜結(jié)構(gòu)發(fā)生的分子機制提供了新的實驗方法。
機械力信號轉(zhuǎn)導是細胞將胞外機械力信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號的過程，它是觸覺、痛覺、平衡覺等重要生理學過程的細胞生物學基礎(chǔ)。在這一過程中，感受神經(jīng)元中的力敏感離子通道可以將環(huán)境中的機械刺激轉(zhuǎn)換為電信號，而細胞膜和細胞骨架等支撐結(jié)構(gòu)則決定了力信號轉(zhuǎn)導的敏感性。梁鑫課題組在前序工作中發(fā)現(xiàn)果蠅I型機械力感受神經(jīng)元樹突頂端存在特化的纖毛結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)中存在著由非中心體微管構(gòu)成的高級細胞骨架結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)具有結(jié)構(gòu)支撐和力學感受雙重功能（Sun et al., PNAS 2020 DOI: 10.1073/pnas.1819371116）。為了進一步了解上述細胞骨架的結(jié)構(gòu)及其發(fā)生的分子機制，研究者們首先應用基于電子斷層成像的三維電鏡重建技術(shù)在近分子水平的分辨率上原位解析了上述細胞骨架的高級結(jié)構(gòu)，并結(jié)合活體細胞顯微成像技術(shù)測量了微管纖維的極性、動力學及穩(wěn)定性。接著，研究者們進一步結(jié)合遺傳學，行為學，單分子體外生化方法，電生理和在體鈣離子成像功能分析等多種手段，發(fā)現(xiàn)微管切割蛋白Kat-60L1具有特異性的表達模式和空間定位，而且能夠調(diào)控該類感受神經(jīng)元對機械力信號響應的敏感性。進一步的結(jié)構(gòu)和動力學分析表明，該分子通過與其它微管結(jié)合蛋白協(xié)同能夠協(xié)調(diào)地控制特化纖毛結(jié)構(gòu)中微管的數(shù)量和長度，并進而精確調(diào)控了纖毛內(nèi)特化微管細胞骨架的三維塑型，最終實現(xiàn)對整個纖毛結(jié)構(gòu)形態(tài)發(fā)生及功能的最優(yōu)化。
2020年12月2日，該論文在線發(fā)表于《細胞生物學雜志》 (Journal of Cell Biology)，并將作為封面論文刊登于2021年首期雜志。清華大學生命學院梁鑫研究員為本文的通訊作者，課題組博士后孫蘭弟博士，2017級普博生崔立虹和2015級直博生劉真為該論文共同第一作者，王琦軒，薛兆玉和吳孟華等同學參與了部分研究工作。清華大學Jose Pastor課題組和倪建泉課題組為該研究工作提供了重要的轉(zhuǎn)基因工具果蠅品系。本工作的開展獲得了科技部重點研發(fā)計劃、國家基金委、清華-北大生命聯(lián)合中心以及北京結(jié)構(gòu)生物學高精尖創(chuàng)新中心競爭性項目的支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1083/jcb.202004184
圖1. 力感受神經(jīng)元中特化纖毛內(nèi)基于微管的細胞骨架三維結(jié)構(gòu)
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