最新研究成果 | 清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平課題組及合作者揭示COVID-19炎癥反應(yīng)的代謝調(diào)控及潛在治療策略
時間：2021-04-09 00:21:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的肺炎（COVID-19）疫情對全球公共衛(wèi)生安全造成嚴(yán)重威脅，世界衛(wèi)生組織（WHO）已將其列為全球性大流行病，累計死亡人數(shù)已超過260萬，迫切需要有效的治療策略。細(xì)胞因子釋放綜合癥（cytokine release syndrome, CRS，也稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”）是COVID-19重癥患者的重要臨床特征，表現(xiàn)為促炎性細(xì)胞因子/趨化因子的大量分泌，是引起多器官損傷、功能衰竭等危重癥和不良預(yù)后的重要因素【1,2】。靶向CRS相關(guān)細(xì)胞因子的免疫治療策略提示阻斷促炎性細(xì)胞因子釋放具有治療COVID-19的潛在可能【3,4】。因此，探究COVID-19患者中促進(jìn)CRS相關(guān)促炎性細(xì)胞因子分泌的驅(qū)動因素十分必要。
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近年來的免疫代謝相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞代謝重編程在激活免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)（包括病毒感染導(dǎo)致的細(xì)胞因子分泌）中發(fā)揮重要的調(diào)控作用【5,6】。雖然已有研究表明COVID-19患者的外周血代謝物與炎癥細(xì)胞因子的分泌密切相關(guān)【7】，但對于SARS-CoV-2感染后宿主代謝重塑對炎癥反應(yīng)的調(diào)控功能，目前仍然缺乏全面的認(rèn)識【8,9】。
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近年來的免疫代謝相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞代謝重編程在激活免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)（包括病毒感染導(dǎo)致的細(xì)胞因子分泌）中發(fā)揮重要的調(diào)控作用【5,6】。雖然已有研究表明COVID-19患者的外周血代謝物與炎癥細(xì)胞因子的分泌密切相關(guān)【7】，但對于SARS-CoV-2感染后宿主代謝重塑對炎癥反應(yīng)的調(diào)控功能，目前仍然缺乏全面的認(rèn)識【8,9】。
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為了探明代謝重塑在調(diào)控細(xì)胞因子分泌中的功能，作者利用從SARS-CoV-2感染的恒河猴模型分離的PBMC進(jìn)行體外干預(yù)實(shí)驗(yàn)，觀察干預(yù)相關(guān)代謝通路能否調(diào)控PBMC細(xì)胞因子的分泌。結(jié)果顯示，外援補(bǔ)充代謝物精氨酸、或加入色氨酸代謝抑制劑Epacadostat或嘌呤代謝相關(guān)抑制劑霉酚酸可以有效調(diào)控SARS-CoV-2誘導(dǎo)的PBMC促炎性細(xì)胞因子的釋放，其中大部分細(xì)胞因子與CRS有關(guān)。有意思的是，外源添加促炎細(xì)胞因子混合物可導(dǎo)致PBMC中部分代謝物水平發(fā)生改變，表明SARS-CoV-2感染所導(dǎo)致的代謝重塑至少部分是由過度促炎細(xì)胞因子分泌所引起。
綜上，該研究通過對COVID-19患者的代謝重塑與炎癥反應(yīng)進(jìn)行整合分析，發(fā)現(xiàn)特別在重癥患者中兩者密切相關(guān)且相互影響，而干預(yù)精氨酸、色氨酸或嘌呤代謝能夠顯著改善過度炎癥反應(yīng)。該研究為非典冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起CRS的分子機(jī)制提供了新見解，并提示代謝干預(yù)或可作為治療新冠肺炎患者中CRS的潛在新策略。
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文章于2021年3月12日在線發(fā)表于《自然·通訊》（Nature Communications）期刊，題為《代謝組學(xué)和炎癥因子整合分析揭示治療新冠肺炎患者中的免疫代謝重塑及其潛在治療策略》（Integrated cytokine and metabolite analysis reveals immunometabolic reprogramming in COVID-19 patients with therapeutic implications） 的研究論文，通過代謝組學(xué)和炎癥因子整合分析，發(fā)現(xiàn)COVID-19患者血清代謝物與促炎性細(xì)胞因子間存在緊密關(guān)聯(lián)，而干預(yù)精氨酸、色氨酸或嘌呤代謝可以有效調(diào)節(jié)新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染的外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMC）中促炎性細(xì)胞因子的釋放。
清華大學(xué)藥學(xué)院博士生肖楠、博士后聶萌、龐歡歡、王博弘以及重慶醫(yī)科大學(xué)感染性疾病分子生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員胡接力為該論文的共同第一作者。清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平研究員、重慶醫(yī)科大學(xué)感染性疾病分子生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃愛龍教授與唐霓教授為共同通訊作者。清華大學(xué)李梢教授和安捷倫科技公司冉小蓉博士參與合作。清華大學(xué)曾文文、胡小玉、丁強(qiáng)、藍(lán)勛、董忠軍、劉萬里、江鵬等教授對該研究提供了大力支持和幫助。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委“糖脂代謝的時空網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”重大計劃的重點(diǎn)項(xiàng)目、科技部“發(fā)育編程及其代謝調(diào)節(jié)”重點(diǎn)專項(xiàng)、清華-北大聯(lián)合生命中心，以及重慶市科學(xué)技術(shù)局和重慶醫(yī)科大學(xué)新型冠狀病毒性肺炎應(yīng)急項(xiàng)目、國家傳染病科技重大專項(xiàng)等項(xiàng)目支持。
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參考文獻(xiàn)：
1.Mangalmurti N, Hunter CA. Cytokine Storms: Understanding COVID-19, Immunity (2020), doi:10.1016/j.immuni.2020.06.017
2.Lucas, C. et al. Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19. Nature (2020)， doi:10.1038/s41586-020-2588-y
3.Strohbehn, GW. et al. COVIDOSE: Low-dose tocilizumab in the treatment of Covid-19. medRxiv (2020), doi:10.1101/2020.07.20.20157503
4.Walz, L. et al. Janus Kinase-Inhibitor and Type I Interferon Ability to Produce Favorable Clinical Outcomes in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv (2020), doi:10.1101/2020.08.10.20172189
5.O'Neill, LA., Kishton, RJ. & Rathmell, J. A guide to immunometabolism for immunologists. Nat Rev Immunol (2016), doi:10.1038/nri.2016.70
6.Wang, Q. et al. O-GlcNAc transferase promotes influenza A virus-induced cytokine storm by targeting interferon regulatory factor-5. Sci Adv 6 (2020), doi:10.1126/sciadv.aaz7086
7.Su, Y. et al. Multi-omics resolves a sharp disease-state shift between mild and moderate COVID-19. Cell. (2020) doi: 10.1016/j.cell.2020.10.037.
8.Thomas, T. et al. COVID-19 infection alters kynurenine and fatty acid metabolism, correlating with IL-6 levels and renal status. JCI Insight (2020), doi:10.1172/jci.insight.140327
9.Codo, AC. et al. Elevated Glucose Levels Favor SARS-CoV-2 Infection and Monocyte Response through a HIF-1alpha/Glycolysis-Dependent Axis. Cell Metab (2020), doi:10.1016/j.cmet.2020.07.007
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21907-9
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7.Su, Y. et al. Multi-omics resolves a sharp disease-state shift between mild and moderate COVID-19. Cell. (2020) doi: 10.1016/j.cell.2020.10.037.
8.Thomas, T. et al. COVID-19 infection alters kynurenine and fatty acid metabolism, correlating with IL-6 levels and renal status. JCI Insight (2020), doi:10.1172/jci.insight.140327
9.Codo, AC. et al. Elevated Glucose Levels Favor SARS-CoV-2 Infection and Monocyte Response through a HIF-1alpha/Glycolysis-Dependent Axis. Cell Metab (2020), doi:10.1016/j.cmet.2020.07.007
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原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21907-9
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