最新研究成果 | 陳立功課題組在《細(xì)胞死亡與分化》發(fā)文揭示胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在TSC1/TSC2基因缺陷導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化綜合癥中的關(guān)鍵作用
時(shí)間：2021-04-09 00:39:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
2019年2月14日，清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功課題組與北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院張宏冰課題組合作在《細(xì)胞死亡與分化》（Cell Death and Differentiation）在線發(fā)表了最新研究成果《mTOR依賴性上調(diào)xCT阻止黑色素合成和促進(jìn)腫瘤發(fā)生》 （mTOR-dependent upregulation of xCT blocks melanin synthesis and promotes tumorigenesis）。該論文揭示了胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11（xCT）在TSC1和/或TSC2基因缺陷導(dǎo)致的皮膚色素脫失以及良性腫瘤發(fā)生中的關(guān)鍵作用。
結(jié)節(jié)性硬化綜合癥（TSC）是一種常染色體顯性遺傳神經(jīng)皮膚綜合征，以包括大腦、皮膚、腎臟等多器官在內(nèi)的系統(tǒng)性錯(cuò)構(gòu)瘤為特征。由于色素脫失，白化斑通常是TSC患者出生時(shí)唯一可見(jiàn)的體征。該病主要因TSC1/TSC2基因缺陷導(dǎo)致mTOR信號(hào)通路激活所致，但是其造成皮膚色素脫失以及良性腫瘤發(fā)生的機(jī)制仍未得到良好闡釋。
研究組發(fā)現(xiàn)，在Tsc1-/-小鼠的皮膚組織中，mTOR介導(dǎo)的OCT1信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)可使xCT轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，xCT的表達(dá)增加可以降低真黑色素的合成并增加脫黑色素的合成，從而改變真黑色素與脫黑色素的比例，導(dǎo)致皮膚色素脫失。使用mTOR抑制劑雷帕霉素或xCT抑制劑柳氮磺吡啶（SASP）治療Tsc1-/-小鼠，小鼠皮膚中真黑色素合成增加、脫黑色素合成減少，這在一定程度上緩解了TSC小鼠皮膚中真黑色素與脫黑色素比例失衡的狀況。
為了探究在TSC1/2或PTEN缺失導(dǎo)致的腫瘤形成中mTOR上調(diào)xCT的作用，研究組在ELT3和Pten-/- MEF細(xì)胞中敲低xCT，發(fā)現(xiàn)xCT敲低顯著降低了上述細(xì)胞的體外增殖能力，裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，xCT敲低后裸鼠皮下成瘤顯著減緩，小鼠存活率顯著增加。為了驗(yàn)證靶向xCT對(duì)細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生的治療作用，研究組對(duì)WT MEF和Tsc-/-MEF成瘤裸鼠進(jìn)行SASP治療，結(jié)果顯示Tsc-/-MEF成瘤裸鼠對(duì)SASP更敏感。同時(shí)，給予上述成瘤裸鼠雷帕霉素治療，結(jié)果與SASP類似，如若雷帕霉素與SASP聯(lián)合治療，則能起到聯(lián)合抑制效果。該研究對(duì)治療由于mTOR激活導(dǎo)致的黑色素合成障礙和腫瘤發(fā)生提供了新思路，提示xCT可作為治療結(jié)節(jié)性硬化綜合癥和其他mTOR異常的相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)。該研究是陳立功課題組繼2017年在《肝臟學(xué)》（Hepatology）上闡述谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在肝細(xì)胞癌中調(diào)節(jié)mTOR活性后的又一重要發(fā)現(xiàn)。為開(kāi)發(fā)針對(duì)調(diào)節(jié)mTOR活性的相關(guān)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑提供了更多的基礎(chǔ)研究證據(jù)。
圖二、該項(xiàng)研究的作用機(jī)制
《細(xì)胞死亡與分化》為自然旗下JCR分區(qū)一區(qū)雜志。清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功研究員和北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院張宏冰教授為本論文共同通訊作者。陳立功課題組原博士后蘭洲、2016級(jí)博士生程麗麗、2015級(jí)博士生劉燁、2015級(jí)碩士生孫焜為論文共同作者，該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家重大新藥創(chuàng)制以及國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-019-0274-0.epdf?author_access_token=bqu41Z8mdUcsFtx_XCUZHNRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0Pbuum6IGdHO0AH_gzz1tYK-21Qeo0WsnUHCiEsyerhpPp37T_uJpGaVYEoo83hIwFj7waQ1U5UU3MGKD8k6m81EPIOUtPJzi3kLR_Gls3xGw%3D%3D
結(jié)節(jié)性硬化綜合癥（TSC）是一種常染色體顯性遺傳神經(jīng)皮膚綜合征，以包括大腦、皮膚、腎臟等多器官在內(nèi)的系統(tǒng)性錯(cuò)構(gòu)瘤為特征。由于色素脫失，白化斑通常是TSC患者出生時(shí)唯一可見(jiàn)的體征。該病主要因TSC1/TSC2基因缺陷導(dǎo)致mTOR信號(hào)通路激活所致，但是其造成皮膚色素脫失以及良性腫瘤發(fā)生的機(jī)制仍未得到良好闡釋。
圖一、Tsc1缺失導(dǎo)致小鼠黑色素合成障礙和促進(jìn)細(xì)胞增殖
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本論文通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在TSC2-/-細(xì)胞和人的腎臟組織以及Tsc1-/-小鼠組織中， xCT表達(dá)均顯著升高。xCT是胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，胱氨酸被xCT轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞后迅速轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，半胱氨酸可進(jìn)入脫黑色素、谷胱甘肽以及蛋白質(zhì)的生物合成途徑，促進(jìn)脫黑色素的產(chǎn)生及腫瘤發(fā)生，因此，xCT在TSC1和/或TSC2基因缺陷導(dǎo)致的皮膚色素脫失以及良性腫瘤的發(fā)生中扮演著重要的角色。?
研究組發(fā)現(xiàn)，在Tsc1-/-小鼠的皮膚組織中，mTOR介導(dǎo)的OCT1信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)可使xCT轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，xCT的表達(dá)增加可以降低真黑色素的合成并增加脫黑色素的合成，從而改變真黑色素與脫黑色素的比例，導(dǎo)致皮膚色素脫失。使用mTOR抑制劑雷帕霉素或xCT抑制劑柳氮磺吡啶（SASP）治療Tsc1-/-小鼠，小鼠皮膚中真黑色素合成增加、脫黑色素合成減少，這在一定程度上緩解了TSC小鼠皮膚中真黑色素與脫黑色素比例失衡的狀況。
為了探究在TSC1/2或PTEN缺失導(dǎo)致的腫瘤形成中mTOR上調(diào)xCT的作用，研究組在ELT3和Pten-/- MEF細(xì)胞中敲低xCT，發(fā)現(xiàn)xCT敲低顯著降低了上述細(xì)胞的體外增殖能力，裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，xCT敲低后裸鼠皮下成瘤顯著減緩，小鼠存活率顯著增加。為了驗(yàn)證靶向xCT對(duì)細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生的治療作用，研究組對(duì)WT MEF和Tsc-/-MEF成瘤裸鼠進(jìn)行SASP治療，結(jié)果顯示Tsc-/-MEF成瘤裸鼠對(duì)SASP更敏感。同時(shí)，給予上述成瘤裸鼠雷帕霉素治療，結(jié)果與SASP類似，如若雷帕霉素與SASP聯(lián)合治療，則能起到聯(lián)合抑制效果。該研究對(duì)治療由于mTOR激活導(dǎo)致的黑色素合成障礙和腫瘤發(fā)生提供了新思路，提示xCT可作為治療結(jié)節(jié)性硬化綜合癥和其他mTOR異常的相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)。該研究是陳立功課題組繼2017年在《肝臟學(xué)》（Hepatology）上闡述谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在肝細(xì)胞癌中調(diào)節(jié)mTOR活性后的又一重要發(fā)現(xiàn)。為開(kāi)發(fā)針對(duì)調(diào)節(jié)mTOR活性的相關(guān)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑提供了更多的基礎(chǔ)研究證據(jù)。
圖二、該項(xiàng)研究的作用機(jī)制
《細(xì)胞死亡與分化》為自然旗下JCR分區(qū)一區(qū)雜志。清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功研究員和北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院張宏冰教授為本論文共同通訊作者。陳立功課題組原博士后蘭洲、2016級(jí)博士生程麗麗、2015級(jí)博士生劉燁、2015級(jí)碩士生孫焜為論文共同作者，該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家重大新藥創(chuàng)制以及國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-019-0274-0.epdf?author_access_token=bqu41Z8mdUcsFtx_XCUZHNRgN0jAjWel9jnR3ZoTv0Pbuum6IGdHO0AH_gzz1tYK-21Qeo0WsnUHCiEsyerhpPp37T_uJpGaVYEoo83hIwFj7waQ1U5UU3MGKD8k6m81EPIOUtPJzi3kLR_Gls3xGw%3D%3D
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