最新研究成果 | 唐葉峰課題組和劉剛課題組合作在《德國應(yīng)用化學(xué)》上發(fā)表細(xì)胞松弛素多聚體Asperchalasines的全合成研究成果
時(shí)間：2021-04-09 00:42:03學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
? ? ? ?近日，清華大學(xué)藥學(xué)院唐葉峰課題組和劉剛課題組合作在《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed.）上發(fā)表題為“Total Syntheses of Asperchalasines A-E”的研究論文，報(bào)道了他們在復(fù)雜天然產(chǎn)物全合成領(lǐng)域取得的最新研究成果。
? ? ? ?細(xì)胞松弛素是一類由真菌產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物，具有極其豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性多樣性，作為先導(dǎo)化合物或工具分子被廣泛應(yīng)用于藥學(xué)、生物和醫(yī)學(xué)研究當(dāng)中。Asperchalasines A-E是由華中科技大學(xué)張勇慧課題組從黃柄曲霉Aspergillus flavipes的發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)的一組結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物。與經(jīng)典的三環(huán)細(xì)胞松弛素相比，Asperchalasines A-E具有多環(huán)、多手性中心和多官能團(tuán)等特點(diǎn)，其中Asperchalasine A具有一個(gè)十分罕見的三明治結(jié)構(gòu)，是目前為止該家族已發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的成員之一。從生源途徑上分析，該類分子均由細(xì)胞松弛素單體Aspochalasin B和另一個(gè)天然產(chǎn)物Epicoccine通過不同形式的二聚化和三聚化反應(yīng)得到，其聚合形式的多樣性體現(xiàn)了大自然的鬼斧神工。此外，Asperchalasine A對多種腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的G1期阻滯作用，對正常細(xì)胞則無明顯影響，因此可作為藥物先導(dǎo)化合物進(jìn)行深入研究。Asperchalasines因其結(jié)構(gòu)新穎性、復(fù)雜性和多樣性，成為近年來天然產(chǎn)物領(lǐng)域里涌現(xiàn)出的為數(shù)不多的明星分子之一，吸引了全世界眾多合成化學(xué)家的研究興趣。
? ? ? ?自2014年以來，唐葉峰課題組對細(xì)胞松弛素類天然產(chǎn)物的全合成展開了系統(tǒng)深入的研究，并取得了一系列研究成果。2016年，該課題組完成了具有三環(huán)和多環(huán)骨架的細(xì)胞松弛素單體Periconiasins A-F的首次全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6992–6996）。在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)近日又完成了結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜、更具合成挑戰(zhàn)性的細(xì)胞松弛素多聚體Asperchalasines A-E的首次全合成（原文鏈接：Angew. Chem. Int. Ed. 2018, doi.org/10.1002/anie.201808249）。在此項(xiàng)研究中，作者首先以Diels-Alder反應(yīng)和RCM反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，高效合成了三環(huán)細(xì)胞松弛素單體Aspochalasin B；在此基礎(chǔ)上，系統(tǒng)研究了Aspochalasin B和不同形式的Epicoccine前體的二聚化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了雜二聚體Asperchalasines B-E以及一系列同源物的全合成；最后，利用仿生[5+2]-環(huán)加成反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，實(shí)現(xiàn)了雜三聚體Asperchalasine A的全合成。整個(gè)合成工作簡潔流暢，充分展現(xiàn)了生源啟發(fā)和理性設(shè)計(jì)相結(jié)合的威力。該項(xiàng)研究不僅為闡明上述天然產(chǎn)物的生源途徑提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，同時(shí)也為深入研究其生物學(xué)功能提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。
? ? ? ?清華大學(xué)藥學(xué)院唐葉峰課題組博士生鮑瑞洋為論文第一作者，唐葉峰研究員和劉剛教授為共同通訊聯(lián)系人。該課題得到了國家自然科學(xué)基金、國家重大新藥創(chuàng)制和北京市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的大力支持。
? ? ? ?細(xì)胞松弛素是一類由真菌產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物，具有極其豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性多樣性，作為先導(dǎo)化合物或工具分子被廣泛應(yīng)用于藥學(xué)、生物和醫(yī)學(xué)研究當(dāng)中。Asperchalasines A-E是由華中科技大學(xué)張勇慧課題組從黃柄曲霉Aspergillus flavipes的發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)的一組結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物。與經(jīng)典的三環(huán)細(xì)胞松弛素相比，Asperchalasines A-E具有多環(huán)、多手性中心和多官能團(tuán)等特點(diǎn)，其中Asperchalasine A具有一個(gè)十分罕見的三明治結(jié)構(gòu)，是目前為止該家族已發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的成員之一。從生源途徑上分析，該類分子均由細(xì)胞松弛素單體Aspochalasin B和另一個(gè)天然產(chǎn)物Epicoccine通過不同形式的二聚化和三聚化反應(yīng)得到，其聚合形式的多樣性體現(xiàn)了大自然的鬼斧神工。此外，Asperchalasine A對多種腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的G1期阻滯作用，對正常細(xì)胞則無明顯影響，因此可作為藥物先導(dǎo)化合物進(jìn)行深入研究。Asperchalasines因其結(jié)構(gòu)新穎性、復(fù)雜性和多樣性，成為近年來天然產(chǎn)物領(lǐng)域里涌現(xiàn)出的為數(shù)不多的明星分子之一，吸引了全世界眾多合成化學(xué)家的研究興趣。
? ? ? ?自2014年以來，唐葉峰課題組對細(xì)胞松弛素類天然產(chǎn)物的全合成展開了系統(tǒng)深入的研究，并取得了一系列研究成果。2016年，該課題組完成了具有三環(huán)和多環(huán)骨架的細(xì)胞松弛素單體Periconiasins A-F的首次全合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 6992–6996）。在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)近日又完成了結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜、更具合成挑戰(zhàn)性的細(xì)胞松弛素多聚體Asperchalasines A-E的首次全合成（原文鏈接：Angew. Chem. Int. Ed. 2018, doi.org/10.1002/anie.201808249）。在此項(xiàng)研究中，作者首先以Diels-Alder反應(yīng)和RCM反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，高效合成了三環(huán)細(xì)胞松弛素單體Aspochalasin B；在此基礎(chǔ)上，系統(tǒng)研究了Aspochalasin B和不同形式的Epicoccine前體的二聚化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了雜二聚體Asperchalasines B-E以及一系列同源物的全合成；最后，利用仿生[5+2]-環(huán)加成反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，實(shí)現(xiàn)了雜三聚體Asperchalasine A的全合成。整個(gè)合成工作簡潔流暢，充分展現(xiàn)了生源啟發(fā)和理性設(shè)計(jì)相結(jié)合的威力。該項(xiàng)研究不僅為闡明上述天然產(chǎn)物的生源途徑提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)，同時(shí)也為深入研究其生物學(xué)功能提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。
? ? ? ?清華大學(xué)藥學(xué)院唐葉峰課題組博士生鮑瑞洋為論文第一作者，唐葉峰研究員和劉剛教授為共同通訊聯(lián)系人。該課題得到了國家自然科學(xué)基金、國家重大新藥創(chuàng)制和北京市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的大力支持。
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