最新研究成果 | 尹航課題組在《JCI Insight》上揭示系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病機制
時間：2021-04-09 00:43:06學院：藥學院學校：清華大學
? ? ? ?2018年7月12日，清華大學藥學院尹航課題組與美國西北大學John Varga課題組合作在臨床醫(yī)學權(quán)威期刊《JCI Insight》上發(fā)表了題為《TLR4-dependent fibroblast activation drives persistent organ fibrosis?in skin and lung》的文章（JCI Insight. 2018, 3(13):e98850，DOI:10.1172/jci.insight.98850），揭示了TLR4介導的成纖維細胞的激活可以促使組織器官的持續(xù)性纖維化的病理機制，并證明抑制Toll-樣受體4可以有助于治療系統(tǒng)性硬化癥。
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? ? ? ?系統(tǒng)性硬化癥（SSc）也稱為硬皮病，是一種以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性自身免疫病。持續(xù)的成纖維細胞活化是有效治療SSc的主要障礙。因此，尋找一種新的有效途徑來抑制成纖維細胞的活化，可以為治療系統(tǒng)性硬化癥提供新方法。最近的遺傳和基因組研究表明：系統(tǒng)性硬化癥與TLR及其損傷相關(guān)的分子模式（DAMP）內(nèi)源性配體息息相關(guān)。為了驗證TLR4及其輔助受體MD2可以驅(qū)動肌肉持續(xù)性纖維化的假設(shè)，研究者收集SSc患者和健康人的組織，發(fā)現(xiàn)患者組織中TLR4和MD2的mRNA表達具有明顯的上調(diào)。小鼠模型中表明：利用TLR4小分子抑制劑T5342126（簡稱T53）來抑制MD2/TLR4信號可以阻止小鼠腹膜纖維化，甚至可以使已發(fā)生纖維化的腹膜得到逆轉(zhuǎn)。
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MD2/TLR4抑制劑T53可減緩人皮膚外植體的纖維化反應(yīng)
（圖片來源：JCI insight）
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? ? ? ?該研究利用化學小分子探針作為化學生物學手段，揭示了系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病機制：由生腱蛋白-C和相關(guān)DMAP引發(fā)的MD2/TLR4信號傳導在持續(xù)性纖維化中發(fā)揮致病作用。選擇性靶向MD2/TLR4的新型小分子抑制劑T53可阻止DAMP依賴性的成纖維化反應(yīng)，并且在各種疾病模型中驗證可以預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)器官硬化。由于TLR4的激活需要MD2蛋白的輔助，因此，靶向MD2展示了一種新的獨特的治療策略，用于選擇性抑制致病性DAMP-TLR4信號傳導，可能為安全有效的靶向治療系統(tǒng)性硬化癥和其他持續(xù)性纖維化病癥提供全新的方法。
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? ? ? ?清華大學藥學院尹航教授以及西北大學的Swati Bhattacharyya博士和John Varga教授為本篇文章的共同通訊作者。該研究工作得到了科技部和國家自然科學基金的資助。
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