清華大學醫(yī)學院沈曉驊研究組發(fā)現(xiàn)rDNA表觀遺傳狀態(tài)的建立機制及其對多能性的調控 時間：2020-01-13
國際學術期刊Cell Reports（《細胞報告》）于1月7日在線發(fā)表了清華大學醫(yī)學院沈曉驊研究組的最近研究成果“DEAD-Box Helicase 18 Counteracts PRC2 to Safeguard ribosomal DNA in Pluripotency Regulation” （DEAD-box 解旋酶18在多能性調控中拮抗PRC2維持核糖體DNA），系統(tǒng)揭示了RNA結合蛋白DDX18對干細胞多能性維持的重要性，以及調控rDNA區(qū)域表觀遺傳狀態(tài)的新機制。
圖示：DEAD-box 解旋酶18 （DDX18）參與核糖體DNA轉錄調控機制的模式圖
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核仁是rRNA 轉錄和核糖體發(fā)生的場所，在胚胎干細胞中，高水平的rRNA轉錄，核糖體發(fā)生和蛋白翻譯促進細胞增殖和維持多能性。而rDNA轉錄抑制和核仁外周的異染色質形成是干細胞退出多能性和分化的關鍵，這與rDNA的表觀遺傳狀態(tài)與其轉錄活性直接相關，常染色質的組蛋白標記與活躍的rDNA轉錄相關，異染色質標記，如H3K27me3, H3K9me2，出現(xiàn)在沉默的rDNA位點。然而，在胚胎干細胞中仍然不清楚活躍轉錄的rDNA位點機制上是如何建立表觀遺傳修飾狀態(tài)，以及這種狀態(tài)與干細胞多能性的關系。
沈曉驊研究組發(fā)現(xiàn)，定位于核仁的RNA 解旋酶DDX18結合pre-rRNA和rDNA， 維持rRNA轉錄水平，促進核糖體發(fā)生，在早起胚胎發(fā)育及胚胎干細胞多能性維持中起到重要的功能。具體來講，DDX18在干細胞中高表達，隨著分化其表達量下降，rRNA轉錄水平也下降。DDX18通過結合pre-rRNA被招募到rDNA區(qū)域，從而結合到染色質上促進高水平的rRNA轉錄和開放染色質狀態(tài)維持干細胞多能性。
機制研究發(fā)現(xiàn)DDX18與PRC2復合物（催化H3K27me3的酶）相互作用，并且體內和體外生化互作實驗證實DDX18破壞EZH2與PRC2復合物其他組分結合的穩(wěn)定性。在體內DDX18阻止PRC2結合rDNA區(qū)域而維持rDNA活躍轉錄，DDX18敲低導致EZH2（PRC2）進入核仁，并且結合rDNA區(qū)域建立H3K27me9，從而使rDNA轉錄下降，減少rRNA水平，導致細胞分化。我們的研究首次發(fā)現(xiàn)了RNA結合蛋白拮抗PRC2復合物以維持rDNA活躍轉錄的機制。
清華大學醫(yī)學院沈曉驊和博士后張惠為本文通訊作者，沈曉驊課題組博士后張惠，博士研究生吳中洋和盧雨陽為該論文第一作者。這一課題的胚胎實驗得到了清華大學頡偉課題組黃波博士的幫助，美國哥倫比亞大學王建龍課題組提供了有益的指導意見。該研究得到了科技部和國家自然科學基金委的資助。
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原文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)31671-7
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