清華大學醫(yī)學院沈曉驊研究組發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白參與干細胞轉(zhuǎn)錄調(diào)控的新模式 時間：2019-05-24
國際學術(shù)期刊Molecular Cell (《分子細胞》)于5月22日在線發(fā)表了清華大學醫(yī)學院沈曉驊研究組的最近研究成果“RNA targets ribogenesis factor WDR43 to chromatin for transcription and pluripotency control”（RNA招募核糖體生成因子WDR43到染色質(zhì)進行轉(zhuǎn)錄與多能性調(diào)控），系統(tǒng)揭示了RNA結(jié)合蛋白WDR43廣泛參與胚胎干細胞基因表達調(diào)控與多能性維持的重要作用。
圖示：RNA結(jié)合蛋白WDR43參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制的模式圖
轉(zhuǎn)錄調(diào)控是基因表達、干細胞功能和發(fā)育的核心。半個世紀以來，轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳調(diào)控蛋白是轉(zhuǎn)錄研究的焦點。RNA結(jié)合蛋白是RNA的分子伴侶。證據(jù)表明RNA（包括編碼和非編碼RNA）廣泛地結(jié)合到染色質(zhì)上，尤其是基因啟動子和增強子等調(diào)控元件。對染色質(zhì)上RNA結(jié)合蛋白的研究是轉(zhuǎn)錄調(diào)控領域的前沿。RNA聚合酶II介導了基因轉(zhuǎn)錄，它在啟動子下游的暫停和釋放（pausing-release）是轉(zhuǎn)錄的限制性關鍵調(diào)控步驟。
沈曉驊研究組發(fā)現(xiàn)，WDR43是一個至關重要的RNA結(jié)合蛋白和新穎的轉(zhuǎn)錄延伸因子。RNA聚合酶II起始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的非編碼RNA和新生RNA，招募WDR43到近萬個開放染色質(zhì)的啟動子區(qū)域。在這些關鍵調(diào)控區(qū)域，WDR43正反饋激活RNA聚合酶II，從而促進轉(zhuǎn)錄延伸和提高轉(zhuǎn)錄水平。具體來說，WDR43通過相分離形成“轉(zhuǎn)錄工廠”的機制，激活轉(zhuǎn)錄延伸蛋白激酶P-TEFb，從而促進RNA聚合酶II高度磷酸化和釋放。誘導WDR43蛋白的迅速降解，阻礙了RNA聚合酶II的釋放，導致更多的RNA聚合酶II被滯留在啟動子區(qū)域而無法進入轉(zhuǎn)錄延伸，從而抑制全基因組的轉(zhuǎn)錄表達。進一步，WDR43通過協(xié)調(diào)和介導了高水平轉(zhuǎn)錄和活躍的核糖體加工及下游的高效翻譯，維系胚胎干細胞的多能性。
通過研究以WDR43為代表的RNA結(jié)合蛋白，沈曉驊研究組揭示了新生成RNA直接招募RNA結(jié)合蛋白到染色質(zhì)上的新穎功能和機制，解析RNA結(jié)合蛋白直接調(diào)控轉(zhuǎn)錄的分子機理，和RNA結(jié)合蛋白調(diào)控轉(zhuǎn)錄在干細胞多能性維持中的生物學意義。這一研究不僅超越教科書上DNA結(jié)合蛋白介導的經(jīng)典調(diào)控模式，開辟了RNA介導轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究的新篇章，并且預期有更多的RNA結(jié)合蛋白能夠參與這一過程，為全面理解RNA和RNA結(jié)合蛋白在基因表達調(diào)控、細胞命運決定、和發(fā)育及疾病中的作用提供大跨度的概念性突破。
清華大學醫(yī)學院沈曉驊為本文的通訊作者，沈曉驊課題組博士研究生畢先駒為該論文的第一作者。本研究同時還得到了清華大學生命科學學院李丕龍實驗室、清華大學醫(yī)學院那潔實驗室、中科院生物物理所李國紅實驗室的大力支持。該研究得到了科技部、國家自然科學基金委、清華大學-北京大學生命科學聯(lián)合中心的資助。
◎原文鏈接：
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(19)30360-0
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