清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉課題組在《Journal of Experimental Medicine》發(fā)文揭示干擾素產(chǎn)... 時(shí)間：2019-04-25
?2019年4月23日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉課題組在《Journal of Experimental Medicine》雜志在線發(fā)表題為“Hes1 attenuates type I IFN responses via VEGF-C and WDFY1”的研究論文，揭示轉(zhuǎn)錄因子Hes1負(fù)向調(diào)控巨噬細(xì)胞中I型干擾素產(chǎn)生的分子機(jī)制及其在抗病毒免疫和狼瘡性腎炎發(fā)生中的重要作用。
?I型干擾素（Interferon, IFN）是宿主抗病毒防御反應(yīng)最為重要的一類(lèi)細(xì)胞因子，能夠誘導(dǎo)多種干擾素誘導(dǎo)基因（IFN-stimulated genes, ISGs）表達(dá)，從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)和介導(dǎo)宿主免疫防御反應(yīng)。然而，過(guò)多的IFN產(chǎn)生對(duì)機(jī)體不利并可能誘發(fā)自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus, SLE)。研究表明SLE患者體內(nèi)常伴隨I型IFN及ISGs的過(guò)量表達(dá)(IFN signature)，這一現(xiàn)象與SLE的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。因此，機(jī)體IFN產(chǎn)生必須受到多種精細(xì)調(diào)節(jié)以避免IFN過(guò)度表達(dá)，但目前對(duì)于IFN產(chǎn)生的負(fù)向調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚。胡小玉課題組成員在本論文中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子Hes1能夠顯著抑制巨噬細(xì)胞中TLR3/4介導(dǎo)的I型IFN產(chǎn)生和下游ISGs的表達(dá)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于野生型小鼠，Hes1基因敲除小鼠對(duì)腦心肌炎病毒感染有更強(qiáng)的抵抗力。另一方面，在降植烷（Pristane）誘導(dǎo)的小鼠狼瘡疾病模型中，缺失Hes1則顯著加重了IFN signature和狼瘡性腎炎的發(fā)生。深入研究表明，Hes1并不是直接抑制巨噬細(xì)胞中IFN的基因表達(dá)，而是通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF-C的表達(dá)，抑制作為T(mén)LR信號(hào)接頭蛋白的VEGF-C下游分子WDFY1的表達(dá)，最終抑制TLR-TRIF信號(hào)通路活化和I型干擾素產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)從動(dòng)物水平和分子水平闡明了轉(zhuǎn)錄因子Hes1通過(guò)VEGF-C-WDFY1軸負(fù)向調(diào)控I型干擾素的新機(jī)制，有助于我們深入理解Hes1在天然免疫調(diào)控中的重要作用和IFN表達(dá)的精細(xì)調(diào)控機(jī)制。值得一提的是，這一工作是該課題組在此前一系列研究工作（Hu?et al, Immunity, 2008; Xu?et al, Nat Immunol., 2012; Shang?et al, Nat Immunol., 2016; Zhang?et al, Protein & Cell 2019）基礎(chǔ)上的又一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，從而系統(tǒng)闡明了Notch信號(hào)通路靶分子在調(diào)控天然免疫反應(yīng)中的作用。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉和山東農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院商營(yíng)利為本文的共同通訊作者，胡小玉課題組博士生寧菲為該論文的第一作者，論文的其他合作者還包括來(lái)自清華大學(xué)，康奈爾醫(yī)學(xué)院和武漢大學(xué)的研究者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、生命科學(xué)聯(lián)合中心和清華大學(xué)免疫所的資助。
◎原文鏈接：http://jem.rupress.org/content/early/2019/04/22/jem.20180861
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