清華大學揭示寨卡病毒人源單克隆抗體結(jié)構(gòu)和中和作用機制 時間：2019-03-20
清華大學醫(yī)學院張林琦、向燁兩個課題組與廣州市第八人民醫(yī)院張復春科研團隊合作，于3月19日在美國《Cell Reports》雜志在線發(fā)表題為Structural basis for neutralization and protection by a Zika virus specific human antibody（寨卡病毒人源單克隆抗體中和與保護的結(jié)構(gòu)基礎）的研究論文。該研究綜合運用X-射線晶體學與冷凍電鏡三維重構(gòu)技術(shù)，解析了高效和保護性抗體ZK2B10與寨卡病毒E蛋白復合物的晶體結(jié)構(gòu)和與成熟寨卡病毒顆粒復合物的電鏡結(jié)構(gòu)，為深入探索ZK2B10的中和和保護機制提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)基礎。
人源單克隆中和抗體ZK2B10的結(jié)構(gòu)和中和機制
寨卡病毒是以埃及伊蚊等為媒介傳播的黃熱病毒，也可通過血液、母嬰和性接觸傳播。從2013年起，寨卡病毒疫情以加勒比海地區(qū)和美洲大陸為中心，不斷蔓延，至今已波及全球70多個國家和地區(qū)，預計每年感染人數(shù)超過200萬。鑒于寨卡病毒與新生兒小頭畸形癥、格林-巴利綜合癥等嚴重神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切關(guān)聯(lián)，此次寨卡疫情被世界衛(wèi)生組織宣布為“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。截至目前，臨床上仍沒有針對寨卡病毒的特異性治療藥物和預防性疫苗正式上市。2016年初，正值寨卡病毒在美洲及加勒比海地區(qū)爆發(fā)時期，清華大學醫(yī)學院張林琦教授帶領的科研團隊就在國內(nèi)率先開展了針對寨卡病毒的抗體研究工作。通過與廣州市第八人民醫(yī)院張復春科研團隊通力合作，從寨卡病毒自然感染者體內(nèi)成功分離出以ZK2B10為代表的，一系列具高中和能力的抗寨卡病毒人源單克隆抗體（Yu, L., Wang, R., Gao, F., Li, M., Liu, J., Wang, J., Hong, W., Zhao, L., Wen, Y., Yin, C., et al. (2017). Delineating antibody recognition against Zika virus during natural infection. Journal of Clinical Investigation Insight）；隨后，該團隊通過與中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所許執(zhí)恒教授合作，利用感染寨卡活病毒的胎鼠小頭癥動物模型及免疫缺陷成年鼠模型，首次闡述抗寨卡病毒單克隆抗體的體內(nèi)保護作用與體外中和活性的正相關(guān)性，其中最為高效的人源單克隆抗體ZK2B10可有效保護胎鼠免于寨卡病毒感染及小頭癥的相關(guān)癥狀(Li,C., Gao,F., Yu,L.,Wang,R., Jiang,Y., Shi,X., Yin,C., Tang,X., Zhang,F., Xu,Z., Zhang,L., (2018). A Single Injection of Human Neutralizing Antibody Protects against Zika Virus Infection and Microcephaly in Developing Mouse Embryos. Cell Reports)。
此次，張林琦教授，向燁教授兩個課題組與廣州市第八人民醫(yī)院張復春團隊繼續(xù)合作，解析了ZK2B10與寨卡病毒E蛋白復合物的晶體結(jié)構(gòu)和與成熟寨卡病毒顆粒復合物的電鏡結(jié)構(gòu)，探索了中和和保護機制。研究發(fā)現(xiàn)，ZK2B10識別的表位位于E蛋白第三結(jié)構(gòu)域的側(cè)脊（the lateral ridge of DIII）；相較已知的黃病毒同類中和抗體，ZK2B10結(jié)合抗原的角度獨特，作用面積精小，不僅能夠結(jié)合三次軸和二次軸附近而且能夠結(jié)合五次軸頂點處的第三結(jié)構(gòu)域，展示其結(jié)合乃至中和寨卡病毒的獨到特點。此外，通過結(jié)構(gòu)和功能的綜合分析，初步闡明了ZK2B10的高效中和機制。清華與廣州八院研究團隊正在全力推進單克隆抗體的生產(chǎn)和工藝開發(fā)，為研發(fā)高效抗寨卡病毒預防和治療抗體藥物，有效阻斷寨卡病毒在我國和世界的傳播做出積極努力。
此項工作由清華大學醫(yī)學院張林琦、向燁與廣州第八人民醫(yī)院張復春的研究團隊合作完成。清華大學醫(yī)學院博士生汪林和王若珂為本文的并列第一作者，技術(shù)員王雷對冷凍電鏡非對稱重構(gòu)提供了協(xié)助，清華大學醫(yī)學院張林琦教授與向燁教授為共同通訊作者。項目得到國家自然科學基金、國家科技部基金、國家科技重大專項、廣東省科技廳專項規(guī)劃和廣州市健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新重大專項的大力支持。
◎論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30241-4
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