清華大學醫(yī)學院程功研究組發(fā)現(xiàn)一種腸道菌可調(diào)控蚊蟲傳播病毒 時間：2018-12-28
2018年12月27日，清華大學醫(yī)學院程功課題組在微生物領域頂級期刊《細胞 宿主與微生物》（Cell Host & Microbe）在線發(fā)表了題為《蚊腸道共生菌增強伊蚊對蚊媒病毒易感性》A Gut Commensal Bacterium Promotes Mosquito Permissiveness to Arboviruses的研究論文，該論文將在2019年1月份正式見刊發(fā)表。該研究首次鑒定出一種蚊蟲腸道共生菌粘質(zhì)沙雷氏菌（Serratia marcescens）可通過分泌增效因子蛋白SmEnhancin決定蚊蟲對病毒的易感性，最終調(diào)控蚊蟲傳播病毒的能力。
?在自然界中，蚊子是多種烈性病毒的主要攜帶者和傳播者。這些蚊媒病毒感染人體后可以引起多種烈性的臨床癥狀，諸如腦炎、腦膜炎、出血熱等，重度感染可以導致非常高的死亡率。蚊媒病毒在宿主和蚊蟲之間傳播循環(huán)（圖1）。在這個過程中，蚊子可以通過叮咬吸血從病人的血液中獲取病毒，病毒進入到蚊子體內(nèi)，感染蚊子中腸的上皮細胞，繼而擴散并感染蚊子的唾液腺，使蚊子具備攜帶及傳播病毒的能力。因此，蚊子的腸道組織是病毒首先接觸并感染的器官。實際上，蚊子的腸道可有效抵御病毒感染，是病毒感染蚊蟲的最主要生理屏障，蚊蟲的腸道屏障可有效決定蚊蟲對病毒的易感性。
圖1. 蚊媒病毒傳播循環(huán)
蚊蟲腸道中存在種類豐富、數(shù)目眾多的腸道微生物菌群。之前，清華大學程功實驗室已經(jīng)鑒定出多種維持蚊蟲腸道微生物菌群穩(wěn)態(tài)的分子機制，包括：鑒定出多種C型凝集素是維持蚊蟲腸道微生物菌群穩(wěn)態(tài)的關鍵分子（Pang et al., 2016, Nature Microbiology, 1: 16023）；發(fā)現(xiàn)蚊蟲腸道通過活性氧ROS系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸道微生物穩(wěn)態(tài)的分子機制 (Xiao et al., 2017, Nature Microbiology, 2: 17020)，以上研究為理解“蚊蟲-腸道微生物-病毒”的互作關系奠定了堅實的基礎。
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在這項研究中，研究人員首先使用抗生素去除埃及伊蚊洛克菲勒株的腸道微生物菌群，發(fā)現(xiàn)抗生素處理可以明顯降低登革病毒感染蚊蟲，并據(jù)此推測該伊蚊腸道中存在能輔助病毒感染蚊蟲的腸道共生菌。研究人員分別評估了21株可培養(yǎng)腸道菌對伊蚊獲取蚊媒病毒的影響，發(fā)現(xiàn)粘質(zhì)沙雷氏菌可以顯著地增強埃及伊蚊對蚊媒病毒的易感性。這項研究還檢測了不同登革發(fā)病地區(qū)野外來源的伊蚊腸道中粘質(zhì)沙雷氏菌，發(fā)現(xiàn)腸道中該菌含量與登革病毒流行程度存在一定關聯(lián)。給登革低發(fā)地區(qū)的野外來源伊蚊飼喂粘質(zhì)沙雷氏菌，可以增強該伊蚊對登革病毒的易感性。
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為研究粘質(zhì)沙雷氏菌輔助登革病毒感染伊蚊的作用機制，研究人員分別研究了粘質(zhì)沙雷氏菌的菌體固有組分、胞外分泌小分子及蛋白質(zhì)在輔助病毒感染中的作用，最后發(fā)現(xiàn)效應分子在粘質(zhì)沙雷氏菌的胞外分泌蛋白中。通過進一步分離實驗、質(zhì)譜鑒定以及功能研究，研究人員發(fā)現(xiàn)一種細菌分泌蛋白為輔助蚊媒病毒感染作用的關鍵蛋白，并將其命名為SmEnhancin。進一步研究結果發(fā)現(xiàn)，SmEnhancin通過降解蚊蟲腸道細胞表面的粘蛋白（Mucin）層從而提高腸道細胞對病毒的易感性。這項研究首次發(fā)現(xiàn)了腸道細菌編碼的蛋白因子在輔助蚊媒病毒感染中的作用（圖2）。
圖2. 腸道共生菌粘質(zhì)沙雷氏菌可通過分泌一種細菌因子SmEnhancin輔助蚊媒病毒感染蚊蟲
該研究揭示了腸道共生菌、媒介蚊蟲和病毒之間的互作關系，闡明了粘質(zhì)沙雷氏菌通過分泌增效因子影響媒介易感性的分子機制，發(fā)現(xiàn)粘質(zhì)沙雷氏菌與登革熱流行存在一定關聯(lián)。該研究為蚊媒病毒的防控提供了新的科學依據(jù)。清華大學醫(yī)學院博士后吳葩為本論文的第一作者，程功研究員為論文的通訊作者。此外，中國疾控中心劉起勇教授、軍事醫(yī)學科學院趙彤言教授、南方醫(yī)科大學陳曉光教授、云南省寄生蟲病防治所周紅寧教授、美國康涅狄格大學醫(yī)學院王朋華教授為該論文共同作者。該研究得到國家自然科學基金委重點項目、杰出青年科學基金、科技部重點研發(fā)計劃、深圳市三名工程、清華大學-北京大學生命科學聯(lián)合中心的基金資助。
通訊作者簡介：
程功研究員于2012年1月起任清華大學醫(yī)學院研究員、博士生導師。主要致力于蚊媒病毒感染機制與抗病毒免疫研究，從分子層面闡明多種重要蚊媒病毒感染傳播的分子機制及宿主免疫保護機制，為重要蚊媒病毒的防治提供生物學基礎。程功研究員以通訊作者 (含共同) 或第一作者在Nature 《自然》(2017)、Cell 《細胞》(2010)、Cell Host Microbe 《細胞 宿主與微生物》(2018)、Nature Microbiology 《自然 微生物》(2016a, 2016b, 2017)、Nature Immunology 《自然 免疫學》(2018)、Nature Communications 《自然 通訊》(2017)、 PLoS Pathogens 《公共衛(wèi)生圖書館 病原體》(2014a, 2014b, 2015), Trends in Parasitology 《寄生蟲學趨勢》(2016)等國際著名期刊發(fā)表論文及特邀綜述，首次發(fā)現(xiàn)寨卡病毒暴發(fā)機制、提出針對蚊媒病毒傳染病的新型傳播阻斷策略。程功研究員曾獲得國家杰出青年科學基金、國家自然基金委優(yōu)秀青年科學基金、國家自然基金委重點項目、英國皇家醫(yī)學會“牛頓高級學者”、第十一屆談家楨生命科學創(chuàng)新獎、第三屆樹蘭醫(yī)學青年獎、第二屆中源協(xié)和生命醫(yī)學創(chuàng)新突破獎、第十二屆藥明康德生命化學研究學者獎、科技部/蓋茨基金會“Grand Challenge青年科學家”等基金及獎勵榮譽。擔任中國昆蟲學會昆蟲比較免疫與互作專業(yè)委員會副主任委員、中國微生物學會微生物生物安全專業(yè)委員會委員、中國實驗動物學會媒介實驗動物專業(yè)委員會常務委員、中華預防醫(yī)學會媒介生物學及控制專業(yè)委員會委員、國際應急管理協(xié)會亞太衛(wèi)生應急專業(yè)委員會常務委員等學術職務。擔任Frontiers in Cellular and Infection Microbiology《細胞和感染微生物學前沿》雜志Associate Editor（副主編）及Virologica Sinica《中國病毒學 (英)》期刊編委。
◎論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(18)30561-4#secsectitle0070
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