清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院石彥課題組在《Nature Microbiology》發(fā)文揭示綠膿桿菌群集感應(yīng)分子誘... 時(shí)間：2018-12-05
2018年12月3日，清華大學(xué)免疫研究所石彥課題組在《Nature Microbiology》在線(xiàn)發(fā)表題為“Pesudomonas aeruginosa quorum-sensing metabolite induces host immune cell death through cell surface lipid domain dissolution”的研究論文，報(bào)道了綠膿桿菌分泌的一種叫做“3oc”的群集感應(yīng)分子誘導(dǎo)宿主免疫細(xì)胞細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制，并探索了通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡治療綠膿桿菌感染的方法。
?綠膿桿菌（Pesudomonas aeruginosa）是一類(lèi)臨床中常見(jiàn)的條件性致病菌，主要引發(fā)燒傷病人傷口處以及肺纖維化病人肺臟組織的感染。隨著抗生素耐受性的增強(qiáng)，近年來(lái)綠膿桿菌在全世界范圍內(nèi)的致病率與致死率出現(xiàn)了不斷上升的趨勢(shì)。
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“群集感應(yīng)”指的是細(xì)菌中特有的，因受到個(gè)體數(shù)量影響而“開(kāi)啟”或“關(guān)閉”的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制。在綠膿桿菌中，存在一類(lèi)叫做“N-oxo-dodecanoyl-L-Homoserine lactone (3oc)”的親脂性群集感應(yīng)分子。此前研究發(fā)現(xiàn)，該分子除了在細(xì)菌內(nèi)部具有轉(zhuǎn)錄調(diào)控活性之外，還能夠直接影響宿主的信號(hào)傳導(dǎo)。主要分為抑制免疫信號(hào)以及促進(jìn)細(xì)胞凋亡兩個(gè)方面。然而，這兩類(lèi)效應(yīng)的內(nèi)在聯(lián)系以及各自的分子機(jī)制均沒(méi)有得到清晰的揭示。
3oc誘導(dǎo)宿主免疫細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制
在本研究中，作者以3oc的“免疫調(diào)節(jié)活性”為出發(fā)點(diǎn)，探究了其對(duì)于T細(xì)胞抗原激活過(guò)程的影響。結(jié)果表明，3oc的促凋亡活性是其“免疫調(diào)節(jié)”活性的本質(zhì)。進(jìn)一步，通過(guò)對(duì)3oc引發(fā)的凋亡信號(hào)進(jìn)行分析，作者發(fā)現(xiàn)3oc通過(guò)插入以及改變細(xì)胞膜的有序度，影響TNFR1的膜運(yùn)動(dòng)特性，從而促進(jìn)TNFR1以及下游caspase 8與caspase 3的激活，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。通過(guò)建立綠膿桿菌感染模型，作者證明3oc引發(fā)的中性粒細(xì)胞凋亡有助于抑制宿主天然免疫反應(yīng)以及促進(jìn)綠膿桿菌的體內(nèi)增殖，而接受caspase抑制劑藥物處理則有助于緩解細(xì)菌的感染癥狀。
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該研究的意義主要有以下兩方面：1、該發(fā)現(xiàn)首次證明細(xì)菌脂類(lèi)分子能夠通過(guò)改變膜結(jié)構(gòu)間接性導(dǎo)致宿主細(xì)胞受體分子的激活，從而揭示了細(xì)胞膜受體激活的新方式； 2、綠膿桿菌作為臨床中十分常見(jiàn)的致病菌，對(duì)多種抗生素療法均產(chǎn)生了較高的耐受性。因此，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于治療綠膿桿菌的感染提供了新的解決方案。
石彥教授是本研究的通訊作者，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院CLS項(xiàng)目博士生宋丁卡為本文第一作者。本研究同時(shí)還得到了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院林欣實(shí)驗(yàn)室、清華大學(xué)化學(xué)工程系燕立唐實(shí)驗(yàn)室、中國(guó)科學(xué)院化學(xué)所方曉紅實(shí)驗(yàn)室、中國(guó)科學(xué)院應(yīng)用物理所呂均鴻實(shí)驗(yàn)室、賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院朱軍實(shí)驗(yàn)室、南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院吳衛(wèi)輝實(shí)驗(yàn)室以及華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Peter Greenberg實(shí)驗(yàn)室的大力支持。該課題受到國(guó)家自然科學(xué)基金委、清華大學(xué)免疫研究所及清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費(fèi)資助。
◎論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41564-018-0290-8
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