Nature Communications | 白凡研究組揭示結直腸癌近端淋巴結與遠端器官的轉移路徑
2020年4月24日，《自然·通訊》(Nature Communications)在線發(fā)表了北京大學生物醫(yī)學前沿創(chuàng)新中心(BIOPIC)、生命科學學院白凡課題組的研究論文：Mapping the spreading routes of lymphatic metastases in human colorectal cancer（人類結直腸癌向淋巴系統(tǒng)轉移的路徑研究）。
據(jù)WHO最新統(tǒng)計，結直腸癌是全球范圍內發(fā)病率排名第三、致死率排名第二的癌種。原發(fā)性結直腸癌向近端淋巴系統(tǒng)及遠端器官的轉移是導致病人死亡的重要原因，然而遠端器官轉移的發(fā)生是否依賴于近端淋巴轉移的形成是個頗受爭議的問題，并且近端淋巴結的轉移路徑因缺乏有效的研究方法而未被揭示。
在本篇工作中，研究者嚴格篩選入組研究對象，全面精細取樣，創(chuàng)新生物信息分析方法，將癌灶克隆組成進行解析，重構結直腸癌在時間、空間尺度的轉移歷史與路徑。首先，研究者對入組的10個結直腸癌病例的原位病灶、肝臟轉移灶進行多點取樣，確保樣本對于癌灶的代表性；對淋巴結轉移灶全面陽篩，并按照其物理位置分為三站，即旁系(Paracolic)、中間(Intermediate)、中央(Central)淋巴結病灶，采用顯微切割的方式提取腫瘤組織進行研究(圖1)。
圖1: 病人入組(a)及取樣策略(b,c)示意圖
接著，對樣本進行高深度外顯子組測序后，采用多種生物信息學方法高精度解析癌灶的克隆占比，利用鴿巢原理重構樣本的克隆組成，構建克隆進化樹，進而判斷結直腸癌病人內克隆的發(fā)展及轉移的歷史，最終確定出穩(wěn)定的、最大概率的腫瘤轉移網絡(圖2)。
圖2: 還原克隆組成(a)、克隆發(fā)展歷史(b), 繪制腫瘤轉移路徑(c,d)
研究者發(fā)現(xiàn)在入組的病人中，已知的結直腸癌驅動突變(driver alterations) ，例如APC、KRAS、TP53突變等，大多發(fā)生在早期，存在于所有的癌細胞中。在所有的轉移事件中，單克隆轉移(monoclonal seeding)和多克隆轉移(multiclonal seeding)方式分別占比26.2% 和73.8%，多克隆轉移是結直腸癌發(fā)生轉移的主要形式。通過對結直腸癌病人轉移路徑的還原，研究者發(fā)現(xiàn)37.7%的轉移事件并不直接來自于原發(fā)灶的播散，而是來自轉移灶的再轉移播散(Metastases-to-metastases)。值得注意的是，不同淋巴結病灶的再轉移能力有很大的差異，本研究在5個病例中發(fā)現(xiàn)了擁有高轉移潛能的淋巴結轉移灶。非常有趣的是，淋巴結轉移不是依照簡單的由近及遠的順序傳播，而是存在著大量跨站“跳躍”轉移的現(xiàn)象。對于遠端肝臟轉移來說，它既可以起源于原發(fā)病灶，也可以來自淋巴結轉移灶亦或肝臟上已經存在的轉移灶；在病例Patient_9中，兩個肝轉病灶分別來自原位播種與淋巴結轉移灶的二次轉移(圖3)，這說明結直腸癌遠端轉移的來源不能一概而論。本工作創(chuàng)新利用生物信息學方法，首次在時間和空間尺度上精細繪制了結直腸癌病人的轉移圖譜，為解決結直腸癌轉移的相關重要問題提出了直接解答。
圖3: 結直腸癌病人淋巴結轉移(a)、遠端肝臟轉移(b)的路徑還原及3種轉移模式(c,d,e)
北京大學BIOPIC、生命科學學院博士生張沖，北京協(xié)和醫(yī)學院中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院博士生張林、徐田磊、俞亮，北京大學第一醫(yī)院腫瘤轉化研究中心助理研究員薛瑞棟為共同第一作者，國家癌癥中心、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)學張海增教授與北京大學BIOPIC、生命科學學院白凡研究員為通訊作者。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-15886-6
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