[交大智慧] 生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院唐鴻志課題組《自然·通訊》：在非血紅素亞鐵雙加氧酶（NicX）的催化反應(yīng)機(jī)理研究方面取得重要進(jìn)展
近日，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室微生物分解代謝團(tuán)隊(duì)的唐鴻志教授與趙一雷教授等合作在國際權(quán)威期刊《Nature?Communications》在線發(fā)表了題為“Structure-guided insights into heterocyclic ring-cleavage catalysis of?the non-heme Fe (II) dioxygenase NicX”的研究論文（https://www.nature.com/articles/s41467-021-21567-9），揭示了非血紅素亞鐵雙加氧酶（NicX）的催化反應(yīng)機(jī)理。
2,5-羥基吡啶（DHP）是許多吡啶衍生物分解代謝中的代謝中間體，可導(dǎo)致DNA鏈斷裂，是一種潛在的致癌物，其可以被雙加氧酶（NicX）催化開環(huán)轉(zhuǎn)化為N-甲酰基馬來酸（NFM）。催化苯環(huán)開環(huán)反應(yīng)的酶在結(jié)構(gòu)還是機(jī)理上都已經(jīng)被深入的研究，然而催化吡啶環(huán)開環(huán)反應(yīng)的酶及催化反應(yīng)機(jī)制的研究卻報(bào)道較少。
本研究解析了NicX單體及NicX與小分子底物DHP及產(chǎn)物NFM的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。晶體結(jié)構(gòu)顯示NicX是以His265, Ser302, His318?和 Asp320配位金屬亞鐵離子，以Ser作為亞鐵離子配體的非血素亞鐵雙加氧酶結(jié)構(gòu)蛋白還屬于首次報(bào)道，如果將這四個(gè)殘基突變則會使酶失去結(jié)合金屬亞鐵離子的能力。將靜息狀態(tài)的酶同酶結(jié)合底物、酶結(jié)合產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)比較發(fā)現(xiàn)，氨基酸殘基Leu104-His105在催化反應(yīng)進(jìn)程中，起到結(jié)合且穩(wěn)定底物的作用，通過構(gòu)象的變化會關(guān)閉通道II，同時(shí)開啟一條通往活性中心的疏水性通道。進(jìn)一步結(jié)合QM/MM計(jì)算分析，提出了氧氣結(jié)合頂端位置的催化機(jī)制：氧氣結(jié)合在底物和亞鐵離子之間，通過底物吡啶環(huán)上的N-H參與質(zhì)子轉(zhuǎn)移激活氧氣分子，促使氧氣進(jìn)攻底物，隨后O-O鍵的斷裂而使其中一個(gè)氧原子插入吡啶環(huán)形成七元環(huán)中間體，后續(xù)七元環(huán)開環(huán)生成產(chǎn)物。
該研究工作受到了科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（項(xiàng)目號：2018YFA0901200）和上海市科委（項(xiàng)目號：20XD1421900）等項(xiàng)目支持。博士生劉功全和趙一雷教授為該論文的共同第一作者，唐鴻志教授為論文的通訊作者。中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心張鵬研究員及上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院的多位老師和研究生等參與了該項(xiàng)研究工作。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21567-9
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