?????? 有這樣一群“忘了什么是飽的天使”——“小胖威利”（Prader-Willi Syndrome, PWS）患兒，由于先天染色體缺陷，他們從幼年時(shí)期開(kāi)始會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的“暴食癥”，饑餓感難以滿足，體重持續(xù)增加，發(fā)展成為重度肥胖，會(huì)出現(xiàn)呼吸睡眠暫停、血糖過(guò)高及心臟病等并發(fā)癥問(wèn)題，甚至最終危及生命。
?????? 美國(guó)、日本等均有關(guān)“小胖威利”綜合征這一罕見(jiàn)基因病的研究， 但“小胖威利”綜合征患兒的肥胖發(fā)生機(jī)制依然不清楚。目前國(guó)內(nèi)的大多數(shù)“小胖威利”則仍處在被忽視的狀態(tài)，急需專(zhuān)業(yè)的幫助和指導(dǎo)。
?????? 2015年7月10日，《細(xì)胞》和《柳葉刀》聯(lián)合支持的開(kāi)源雜志《EBioMedicine》在線發(fā)表研究論文，發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)在“小胖威利綜合征”的兒童遺傳性肥胖的發(fā)生、發(fā)展中具有關(guān)鍵推動(dòng)作用，通過(guò)營(yíng)養(yǎng)治療改變菌群可以有效控制“小胖威利”們的食欲、降低 患兒體重，改善他們的整體健康狀況。該研究由上海交通大學(xué)趙立平教授、廣東省婦幼保健院尹愛(ài)華主任醫(yī)師和中國(guó)科學(xué)院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所唐惠儒教授共同領(lǐng)導(dǎo)，中、美、英、德、法等12家機(jī)構(gòu)的40名研究者合作完成，對(duì)改善遺傳性肥胖患兒的生活質(zhì)量，乃至控制全球肥胖癥的流行均具有重要意義。
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“小胖威利”患兒體重控制是世界性難題
?????? 作為一種染色體缺陷導(dǎo)致的遺傳性肥胖癥，“小胖威利”綜合征發(fā)病率在萬(wàn)分之一左右，屬于高發(fā)的遺傳缺陷。“小胖威利”新生兒有嚴(yán)重的肌無(wú)力，吃奶的力氣也不足，很瘦弱。但從斷奶以后，“吃”成了“小胖威利”最大的興趣，體重迅速增加，有的3歲就可以達(dá)到40千克以上。 “小胖威利們”經(jīng)常處于饑餓狀態(tài)，他們必須時(shí)時(shí)刻刻與身體對(duì)食物的渴望“戰(zhàn)斗”。家人不得不把冰箱上鎖防止他們覓食，餓極的他們甚至?xí)睦爸蟹沂澄锼瓦M(jìn)嘴中。
?????? 當(dāng)前臨床上控制肥胖患者體重采用的方式主要包括使用抑制食欲的藥物、腸胃道手術(shù)或者長(zhǎng)期低卡路里膳食。但是，抑制食欲的藥物對(duì)“小胖威利”患兒的效果不顯著。腸胃道手術(shù)又存在較高風(fēng)險(xiǎn)，“小胖威利”主要是腦丘體控制不了食欲，采用手術(shù)縮小胃不能解決根本問(wèn)題，無(wú)人看管時(shí)，持續(xù)進(jìn)食甚至有撐破小胃的風(fēng)險(xiǎn)。而長(zhǎng)期堅(jiān)持節(jié)食易令食欲極度旺盛的患兒非常痛苦。如何有效幫助“小胖威利”綜合征患兒控制體重一直是一項(xiàng)世界性的難題。
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以腸道菌群為靶點(diǎn)的營(yíng)養(yǎng)治療為“小胖威利”們帶來(lái)新希望
?????? 為此，上海交大趙立平教授科研團(tuán)隊(duì)展開(kāi)了系列研究，在廣東省婦幼保健院進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn)中，為參加住院營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的“小胖威利”患兒和單純性肥胖兒童提供了以全糧、中醫(yī)藥食同源食品和益生元為核心的膳食，一方面為人體均衡地提供所需大量和微量營(yíng)養(yǎng)素，另一方面還特別增加了大量可以改變腸道菌群的復(fù)雜碳水化合物。
?????? 經(jīng)過(guò)12周的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)后，在沒(méi)有外加鍛煉的情況下，“小胖威利”患兒與單純性肥胖患兒一樣，饑餓感明顯緩解，暴食癥得到較好的控制，體重顯著下降，血糖、血脂、血壓等各種代謝指標(biāo)都得到顯著改善。暴食癥緩解以后，“小胖”們可以在家長(zhǎng)的幫助下繼續(xù)在家堅(jiān)持干預(yù)。其中，表現(xiàn)最突出的實(shí)驗(yàn)志愿者，經(jīng)過(guò)430天的營(yíng)養(yǎng)治療，體重由140公斤下降至73公斤，并能長(zhǎng)期維持在一定范圍內(nèi),不再像治療前那樣持續(xù)增加。在體重下降和代謝改善的同時(shí)，患兒全身性的慢性炎癥逐漸減輕，血液中細(xì)菌產(chǎn)生的能引發(fā)炎癥的毒素也在減少。這些跡象表明，以腸道菌群為靶點(diǎn)的膳食干預(yù)新方法能有效降低“小胖威利”的體重，并且菌群的變化可能與疾病改善有關(guān)系。
?????? 趙立平教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)高通量二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)，“小胖威利”患兒與單純性肥胖兒童具有類(lèi)似的菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)特征。經(jīng)過(guò)膳食干預(yù)后，“小胖威利”患兒的菌群結(jié)構(gòu)也都產(chǎn)生了積極的變化，主要表現(xiàn)為雙歧桿菌等有益菌升高，能夠產(chǎn)生引發(fā)炎癥的毒素的病菌以及能夠?qū)⑹澄镏械闹竞偷鞍踪|(zhì)成分轉(zhuǎn)變成加劇心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的毒素的細(xì)菌量均有減少。研究者把實(shí)驗(yàn)志愿者受干預(yù)前的腸道菌群轉(zhuǎn)移到無(wú)菌小鼠腸道里后，誘發(fā)了小鼠腸道炎癥和脂肪細(xì)胞肥大；而志愿者干預(yù)后的菌群就沒(méi)有了這種能力。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，膳食引發(fā)的腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化不僅能有效改善單純性肥胖兒童的健康狀況，還將為“小胖威利”患兒帶來(lái)福音。
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新思路巧“緝拿”腸道菌群里的“犯罪分子”
?????? 當(dāng)前，腸道菌群與人體健康關(guān)系的已經(jīng)成為國(guó)際生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱門(mén)研究課題，但是解析這個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，找到參與疾病的真正“罪犯”，理解其參與人體疾病的機(jī)制依然十分困難。目前的大量論文，都是在微生物的“屬”，甚至更高的分類(lèi)單元上分析細(xì)菌與健康和疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系，這就好比是用皮膚的顏色或者身材的高低作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類(lèi)來(lái)找“兇手”，會(huì)造成大量“冤假錯(cuò)案”。實(shí)際上，由于同一個(gè)“種”里的不同菌株可以有高達(dá)30％的基因序列差異，與人體健康的關(guān)系可能會(huì)有很大不同。因此，近年來(lái)很多科學(xué)家呼吁，應(yīng)該在菌株水平分析腸道細(xì)菌在各類(lèi)疾病中的作用，這就相當(dāng)于以人的個(gè)體為單位來(lái)尋找“罪犯”。在發(fā)表于《EBioMedicine》的論文中，趙立平教授與合作者直接從元基因組測(cè)序的大量短序列拼接出100多個(gè)優(yōu)勢(shì)腸道細(xì)菌的高質(zhì)量的基因組草圖，從而可以實(shí)現(xiàn)在菌株水平研究這些細(xì)菌與肥胖的關(guān)系。
?????? 腸道菌群產(chǎn)生的毒素可以進(jìn)入血液，成為破壞人體，推動(dòng)疾病的重要因素。例如，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌可以把動(dòng)物脂肪轉(zhuǎn)變成一種叫三甲基胺的物質(zhì)，進(jìn)入血液后可以變成能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的毒素三甲基胺氧化物。但是，究竟哪種細(xì)菌能產(chǎn)生這類(lèi)毒素一直沒(méi)有弄清楚。研究者在分析腸道菌群變化的同時(shí)，測(cè)定了尿液代謝組的變化，發(fā)現(xiàn)由腸道細(xì)菌產(chǎn)生進(jìn)入人體的毒素在干預(yù)后的確顯著減少。研究者把單個(gè)細(xì)菌基因組的豐度變化與志愿者尿液代謝物的變化進(jìn)行關(guān)聯(lián)，找到了能夠產(chǎn)生與肥胖相關(guān)的毒素的細(xì)菌，例如，有14個(gè)細(xì)菌基因組里有能產(chǎn)生三甲基胺的基因，可以把食物中的脂肪轉(zhuǎn)變成引發(fā)心腦血管損傷的毒素。這些產(chǎn)毒素的細(xì)菌有可能成為控制肥胖的新靶標(biāo)。
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像“原始森林”一樣來(lái)來(lái)認(rèn)識(shí)和管理腸道菌群
?????? 更重要的是，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，人體腸道菌群不是單個(gè)細(xì)菌的雜亂堆積，而可能與“熱帶雨林”這樣的宏觀生態(tài)系統(tǒng)一樣，遵循著共同的生態(tài)互作規(guī)律。例如，熱帶雨林中的不同的動(dòng)植物種類(lèi)會(huì)相互合作，形成一種叫“功能集團(tuán)”的類(lèi)群，共同適應(yīng)環(huán)境條件的變化。同一個(gè)功能集團(tuán)里的種類(lèi)會(huì)同呼吸、共命運(yùn)，共同繁榮或者一起衰落，而不同的功能集團(tuán)之間會(huì)合作或者對(duì)抗。另外，在熱帶雨林里，對(duì)于維持生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定，不同的種類(lèi)作用是不一樣的。最重要的是那些高大的喬木種類(lèi)，它們是森林的“基石種”。這些喬木把森林覆蓋，造成一種獨(dú)特的森林內(nèi)環(huán)境，才能維持內(nèi)部所有物種的繁榮。研究者通過(guò)一種叫做“豐度共變化網(wǎng)絡(luò)分析”的方法，發(fā)現(xiàn)腸道優(yōu)勢(shì)細(xì)菌的基因組可以分成類(lèi)似熱帶雨林里功能集團(tuán)的類(lèi)群，他們稱(chēng)其為“基因組互作群”，并且發(fā)現(xiàn)有一部分基因互作群的豐度越高，癥狀越輕，而另一部分基因互作群的豐度越高，癥狀越重。研究者發(fā)現(xiàn)，在干預(yù)以后，含有雙歧桿菌的一個(gè)基因組互作群成為優(yōu)勢(shì)菌，在它們的豐度升高的同時(shí)，含有產(chǎn)毒素細(xì)菌的基因互作群都開(kāi)始降低豐度。研究者推測(cè)，這種含有雙歧桿菌的基因組互作群對(duì)于維持干預(yù)以后形成的健康腸道菌群結(jié)構(gòu)可能具有熱帶雨林喬木“基石種”一樣的重要作用。這種系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)分析方法，把浩若繁星的腸道菌群分成十?dāng)?shù)種結(jié)構(gòu)清晰的功能集團(tuán)，為深入研究菌群和健康的關(guān)系提供了新的理論框架。而且，就像恢復(fù)了喬木冠層，就能讓森林恢復(fù)一樣，恢復(fù)腸道菌群的“基石種”有可能使整個(gè)腸道菌群的結(jié)構(gòu)恢復(fù)并保持正常，這項(xiàng)研究也為開(kāi)發(fā)更加有效的調(diào)整菌群的益生菌、益生元等新產(chǎn)品奠定了技術(shù)基礎(chǔ)。
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改變菌群的營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)全球肥胖癥防治有重要啟發(fā)
?????? 遺傳因素導(dǎo)致的疾病，顧名思義，是由人基因缺陷所決定，但是遺傳性疾病癥狀的發(fā)生和發(fā)展仍然會(huì)受到外界因素的干預(yù)和推動(dòng)，與人共生的腸道細(xì)菌便是其中一個(gè)重要的因素。趙立平教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)“小胖威利”患兒的研究表明，菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)在遺傳因素導(dǎo)致的肥胖中可能會(huì)對(duì)癥狀發(fā)展起到推動(dòng)作用，而通過(guò)膳食干預(yù)、營(yíng)養(yǎng)改變菌群將會(huì)有效減輕癥狀，改善患者的健康狀況。這項(xiàng)研究也提示，我們應(yīng)該在菌株／基因組水平研究重要細(xì)菌之間的生態(tài)互作關(guān)系，尋找能夠支撐健康腸道菌群結(jié)構(gòu)的“基石種”，作為恢復(fù)和維持健康菌群的重要手段。該項(xiàng)研究的發(fā)表，對(duì)于在腸道菌群中找到新的藥物和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)肥胖的靶標(biāo)，改善遺傳性肥胖患兒的生活質(zhì)量，乃至控制全球肥胖癥的流行都具有重要借鑒意義。
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