Molecular Metabolism∣徐成冉課題組揭示生理和病理狀態(tài)下胰島β細(xì)胞異質(zhì)性
近期，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心徐成冉課題組在《Molecular Metabolism》雜志上發(fā)表了題為“Characterizing pancreatic β-cell heterogeneity in the streptozotocin model by single-cell transcriptomic analysis”的研究論文。該研究利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析了鏈脲佐菌素（streptozotocin, STZ）誘導(dǎo)的小鼠糖尿病模型中胰島細(xì)胞的分子特征、揭示生理和病理狀態(tài)下胰島β細(xì)胞異質(zhì)性，并評估了該模型中β細(xì)胞的功能缺失以及再生現(xiàn)象。
STZ誘導(dǎo)的小鼠糖尿病模型（圖1）被廣泛應(yīng)用于糖尿病以及β細(xì)胞再生領(lǐng)域的研究。然而，目前對于該模型中胰島細(xì)胞的狀態(tài)以及分子特征了解十分有限。該研究利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)得到STZ處理后的不同時間胰島細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組，并與未處理的胰島細(xì)胞進行比較分析。結(jié)果顯示，未處理的β細(xì)胞在轉(zhuǎn)錄組上存在異質(zhì)性，絕大部分為Glut2高表達細(xì)胞（Glut2high）以及一小部分 Glut2低表達細(xì)胞（Glut2low）組成。單次大劑量STZ處理后，Glut2high 細(xì)胞大量凋亡，Glut2low 細(xì)胞存活下來并且轉(zhuǎn)錄組發(fā)生進一步改變（圖2）。除了鑒定出生理及病理狀態(tài)下β細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的異質(zhì)性，該研究還解析了Glut2low細(xì)胞的分子特征，發(fā)現(xiàn)病理狀態(tài)下這類β細(xì)胞在功能缺失的同時自身代謝發(fā)生紊亂，與糖尿病患者β細(xì)胞的分子特征具有一定的相似性。這些分子特征不僅可以作為β細(xì)胞功能缺失的分子標(biāo)記，更為糖尿病藥物篩選提供可能的靶點。
圖1: STZ處理快速殺死胰島β細(xì)胞，產(chǎn)生糖尿病表型。
圖2: β細(xì)胞在生理和病理狀態(tài)下的異質(zhì)性。
領(lǐng)域內(nèi)認(rèn)為在病理狀態(tài)下，胰島細(xì)胞會去分化到發(fā)育早期的不成熟狀態(tài)。但作者結(jié)合發(fā)育過程中β細(xì)胞分化路徑分析，發(fā)現(xiàn)病理條件下的胰島β細(xì)胞的轉(zhuǎn)變方向和β細(xì)胞發(fā)育進程不同（圖3）。
圖3: β細(xì)胞病理狀態(tài)轉(zhuǎn)變方向和發(fā)育進程不同。
該研究還對STZ處理后其他內(nèi)分泌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組變化進行了分析。與β細(xì)胞不同，其他內(nèi)分泌細(xì)胞在STZ誘導(dǎo)的糖尿病模型中轉(zhuǎn)錄組未發(fā)生明顯改變（圖4）。此外，用STZ誘導(dǎo)β細(xì)胞大量凋亡后，經(jīng)過較長時間的追蹤，β細(xì)胞數(shù)量并未恢復(fù)，過程中也未檢測到領(lǐng)域內(nèi)報道的α細(xì)胞向β細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，說明在單次高劑量STZ誘導(dǎo)的糖尿病模型中，β細(xì)胞的再生現(xiàn)象即使存在，也十分稀少。
圖4: STZ模型中非β內(nèi)分泌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組無變化。
綜上，該研究利用高精度的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，解析了STZ模型中胰島內(nèi)分泌細(xì)胞的表達特征，鑒定到生理及病理條件下β細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組上的異質(zhì)性，并對STZ模型中β細(xì)胞的狀態(tài)以及再生現(xiàn)象進行評估，加深了對于STZ模型的理解，為該模型今后的應(yīng)用提供了重要的啟示。此外，該研究鑒定到的病理條件下β細(xì)胞的表達特征為糖尿病藥物的篩選提供了線索。
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生馮燁、邱偉林為該論文的并列第一作者。北京大學(xué)徐成冉研究員、勃林格殷格翰公司葉俊青博士以及Joerg D. Hoeck博士為該論文的共同通訊作者。北京大學(xué)博士后于欣欣、李林宸、楊李，博士研究生張雨、何茂揚以及勃林格殷格翰公司張巍怡博士、Michael Franti博士為該研究做出了重要貢獻。該項研究得到了國家自然科學(xué)基金以及勃林格殷格翰公司的經(jīng)費支持。
原文鏈接：http://doi.org/10.1016/j.molmet.2020.100982
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com