生命學院王一國團隊揭示嗅覺受體調控糖代謝穩(wěn)態(tài)的重要機制
6月20日，清華大學生命學院王一國課題組在國際著名期刊《細胞代謝》 （Cell Metabolism）上發(fā)表了題為《OLFR734作為Asprosin的受體調控葡萄糖代謝》（OLFR734 Mediates Glucose Metabolism as a Receptor of Asprosin）的研究論文，首次報道了嗅覺受體OLFR734作為Asprosin的受體促進肝臟糖異生。
隨著經濟的快速發(fā)展以及人們生活方式的改變，2型糖尿病成為嚴重影響人們健康和生活質量的重要疾病。血液中葡萄糖濃度的升高是2型糖尿病的典型特征。糖異生負責了正常人體空腹饑餓過夜后大約一半的葡萄糖生成，以及2型糖尿病（T2D）病人空腹后葡萄糖增量。此外，目前臨床上針對糖尿病治療的藥物大多靶向糖異生的調節(jié)。
肝臟是糖異生的主要器官。在體內，肝臟糖異生受到體內多重激素水平的調控，如胰島素和胰高血糖素等。Asprosin是機體在饑餓時白色脂肪組織分泌的一種激素，可以通過結合未知的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）促進肝臟糖異生。
在該項研究中，研究人員通過GPCR siRNA文庫篩選發(fā)現嗅覺受體OR4M1的敲低抑制了糖異生基因表達，Olfr734（人源OR4M1的同源基因）敲除小鼠表現出糖異生能力下降以及胰島素敏感性增強。通過用純化的OLFR734在FBS（牛血清）中分離簽訂了其配體可能是Asprosin。該研究進一步通過體外結合試驗證明了Asprosin是OLFR734的配體（Kd？18nM）。同時他們通過小鼠水平的生理實驗發(fā)現Asprosin通過OLFR734激活了下游cAMP-PKA通路，促進糖異生基因G6pc和Pck1的表達，進而升高血糖。給小鼠注射Asprosin抗體后能夠阻斷Asprosin/OLFR734對糖異生的促進作用，因而干擾Asprosin和OLFR734的相互作用或許可以作為糖尿病治療的一個靶點。
嗅覺受體OLFR734作為激素Asprosin的受體調控葡萄糖代謝
綜上，該研究首次確定了嗅覺受體OLFR734作為Asprosin的受體在饑餓和肥胖情況下對維持機體葡萄糖穩(wěn)態(tài)的關鍵作用，為糖尿病的治療提供了一個潛在的藥物靶點，同時拓展了嗅覺受體的非嗅覺功能。
清華大學生命學院王一國副教授為本文的通訊作者。生命學院已畢業(yè)博士生李二偉、2013級博士生單海麗、博士后陳力群、2015級博士生隆艾君、已畢業(yè)博士生張元元為本文的共同第一作者。本研究獲得了科技部、國家自然科學基金委、北京結構生物學高精尖中心和生命科學聯(lián)合中心的大力支持。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30262-1
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