?????? 近日應歐洲化學出版協(xié)會與Wiley-VCH雜志社化學生物學知名期刊《ChemBioChem》執(zhí)行主編Dr. Ragg邀請，吳方課題組發(fā)表了題為“The Multiplicity of Polypeptide GalNAc-Transferase: Assays, Inhibitors and Structures” 的綜述文章。
?????? 該論文系統(tǒng)性回顧和歸納了自上世紀70年代以來，各領域?qū)＜以诘鞍踪|(zhì)O糖基化酶Polypeptide GalNAc-Transferase (GalNAc-T )催化機制、酶活檢測方法、小分子抑制劑和高級晶體結構所取得的研究進展。通過總結和思考及對該酶3D結構重疊的比較，作者率先提出了GalNAc-T酶活調(diào)控的新型分子機制，為解決GalNAc-T酶的催化機制、其與多肽底物和小分子抑制劑的相互識別和選擇性等科學問題提供了原創(chuàng)性的觀點和科學假設。
????? ?在綜述中作者提出GalNAc-T酶自身結構中即存在活性調(diào)節(jié)元件（activity-regulation-loop）以及底物結合口袋（TPXP-substrate binding pocket），其對于酶的活力調(diào)節(jié)以及酶對底物和小分子抑制劑的識別極為重要?；钚哉{(diào)節(jié)元件、底物以及小分子抑制劑都能夠與底物結合口袋的特異殘基相互作用，從而決定了GalNAc-T酶的功能和活化狀態(tài)。當活性調(diào)節(jié)元件占據(jù)結合口袋時，GalNAc-T酶的催化WGGE殘基遠離底物供體UDP-GalNAc的位置，而使得酶呈現(xiàn)出失活態(tài)。而底物或者底物競爭型小分子抑制劑的進入，會使得活性調(diào)節(jié)元件遠離底物結合口袋，并且其末端呈現(xiàn)高度alpha螺旋化，從而將酶的WGGE元件擠壓至UDP-GalNAc周圍而開啟催化反應，使酶處于激活態(tài)。與不同亞型的GalNAc-T底物結合口袋的親和力，決定了不同底物以及抑制劑對該酶不同亞型的選擇性。這些新理論的提出也為研發(fā)靶向GalNAc-Ts酶的特異藥物先導物提供了新的思路和理論基礎。
?????? 本文由吳方課題組應邀獨立完成，胡有天助理研究員為第一作者，吳方研究員為通訊作者，馮娟博士研究生參與了論文材料整理和部分撰寫工作。該工作得到國家重點基礎研究發(fā)展計劃973計劃（2012CB822103）和國家自然科學基金青年基金（31500635）的經(jīng)費支持。同時，吳方課題組正應用這一新理論，開展該類酶的結構功能、特異抑制劑和新底物尋找的研究工作中。該綜述論文也被X-MOL重點介紹！
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編輯：王華瑤
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