鄧海騰課題組在《化學(xué)科學(xué)》發(fā)表研究論文報(bào)道新型多肽分子DCAF可以特異性阻斷抗體的攻擊
2019年2月6日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧海騰課題組在《化學(xué)科學(xué)》（Chemical Science）雜志在線發(fā)表題目為《開(kāi)發(fā)用于特異性抗體阻斷的具有雙重功能的抗原肽-Fc-III偶聯(lián)分子》（Development of a Dual-Functional Conjugate of Antigenic Peptide and Fc-III Mimetics (DCAF) for Targeted Antibody Blocking）的研究論文。該研究設(shè)計(jì)并合成了一種可以靶向抑制抗體功能的DCAF分子，這些共軛分子可以緩解登革熱病毒感染中抗體依賴性增強(qiáng)效應(yīng)和自身免疫疾病重癥肌無(wú)力的癥狀。
在該課題中，鄧海騰課題組首先通過(guò)結(jié)構(gòu)模擬設(shè)計(jì)并使用自然化學(xué)合成（NCL）的方法合成了能夠靶向并雙重阻斷抗體IgG分子的多肽類(lèi)化合物， Dual-functional Conjugate of Antigenic peptide and Fc-III Mimetics (DCAF) 。DCAF分子由三個(gè)部分組成：靶向結(jié)合抗體可變區(qū)的抗原肽、結(jié)合抗體Fc區(qū)域的Fc-III多肽、以及連接這兩段肽的長(zhǎng)α螺旋。通過(guò)特定抗原肽的導(dǎo)向， DCAF分子中的Fc-III部分與抗體Fc區(qū)域結(jié)合，進(jìn)一步抑制抗體與細(xì)胞表面的Fc受體或游離于細(xì)胞間質(zhì)中的補(bǔ)體蛋白結(jié)合，從而起到靶向性阻斷抗體的作用。本研究通過(guò)質(zhì)譜（MS）、表面等離子共振（SPR）、分子篩（SEC）和酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）等生化及生物物理技術(shù)手段證明DCAF分子可以同時(shí)結(jié)合IgG的Fab和Fc區(qū)，其與IgG的最大化學(xué)計(jì)量比為2：1；并且DCAF對(duì)于不同超可變區(qū)序列的的抗體具有選擇性。DCAF分子可有效降低登革熱病毒感染中抗體依賴性增強(qiáng)效應(yīng)。并且在抗體誘導(dǎo)重癥肌無(wú)力的大鼠動(dòng)物模型中，DCAF分子可以抑制補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)、回復(fù)乙酰膽堿水平進(jìn)而減輕肌無(wú)力的癥狀。本研究從分子設(shè)計(jì)、化學(xué)合成、生化表征一直到細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，融合了多項(xiàng)研究技術(shù)，為發(fā)展有害抗體的抑制劑提供了新的研究方向。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧海騰教授和博士后助理研究員馮杉（現(xiàn)任西湖大學(xué)質(zhì)譜平臺(tái)主管）為本文共同通訊作者，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院五年級(jí)博士研究生張麟為本文的第一作者。其他共同作者包括美國(guó)華盛頓大學(xué)David Baker研究組的沈浩、北京協(xié)和醫(yī)院中心研究實(shí)驗(yàn)室的龔依伊和姜旭、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院程功課題組的龐曉靜以及美國(guó)圣母大學(xué)Xin Lu課題組的Sam Arroyo。該研究獲得了清華-蓋茨基金、國(guó)家重點(diǎn)研究與發(fā)展計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委和科技部的資助。
論文鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/sc/c8sc05273e#!divAbstract
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