細胞發(fā)育研究所陳軍教授實驗室在Cell Reports發(fā)表論文揭示抑癌基因p53在中暑閾值高溫下保護細胞存活及其分子機制
浙江大學生命科學學院陳軍教授實驗室12月10日在Cell Reports雜志在線發(fā)表了研究成果“p53 Protects Cells from Death at the Heatstroke Threshold Temperature”。該研究揭示了抑癌基因p53在中暑閾值高溫下保護細胞存活及其分子機制。
抑癌基因p53是一個轉(zhuǎn)錄因子，在50%人類癌細胞中發(fā)生變異，在正常情況下并不活躍，但在多種脅迫下比如：DNA損傷、腫瘤基因高表達、饑餓、低氧、過氧化、高溫等，被激活。激活后可以主導大量基因表達和沉默，這些基因不僅與控制細胞周期和誘導細胞凋亡相關，而且有些可直接參與損傷修復，損傷比較輕的細胞，將停止細胞分裂，進行損傷修復，損傷嚴重的細胞p53將促使它走向凋亡，從而確保機體遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性，所以p53在損傷反應途徑中處在一個非常中心的位置。p53突變不僅容易導致腫瘤發(fā)生，而且p53突變的癌細胞對于化療和放療極不敏感。
40oC對于大多數(shù)生命來說，是一個非常關鍵的溫度，當人體核心溫度高于40oC時就會引發(fā)中暑，這是由于過熱會引起細胞死亡，從而導致中樞神經(jīng)和器官衰竭。已發(fā)表的文獻顯示p53在41.5oC以上高溫下，起著誘導細胞凋亡的作用，但p53在40oC及以下次高溫中起什么作用還不得而知。該項報道利用斑馬魚和人的細胞系兩種模式體系，研究發(fā)現(xiàn)在40oC下，與誘導細胞凋亡功能相反，p53通過抑制過度熱激反應來促進細胞存活，并揭示在兩種不同高溫下p53行使相反功能的分子機制。
在40oC次高溫下，細胞啟動熱激反應，熱激反應轉(zhuǎn)錄因子Hsf1提高Hsc70和Hsp90的表達，一方面Hsc70通過伴侶蛋白介導的細胞自噬(CMA)，來促進錯誤折疊或多余蛋白的降解;另一方面，Hsp90通過蛋白互作，但
磷酸化，來提高p53的穩(wěn)定性，從而激活p53，沒有磷酸化的p53與Hsf1啟動子結合抑制該基因的表達，降低Hsc70介導的蛋白降解，這樣維持細胞穩(wěn)態(tài)，促進細胞存活。如果在此種溫度下，p53失去功能，那么就會產(chǎn)生過激的熱激反應，就會積累過多的Hsf1和Hsc70蛋白，這樣就會造成過多Hsc70介導的蛋白降解，細胞就會死亡；在43oC超高溫度下，誘發(fā)DNA損傷反應，ATM被激活，ATM通過對p53 S37位絲氨酸磷酸化，來穩(wěn)定p53蛋白并激活其轉(zhuǎn)錄功能，磷酸化p53不與Hsf1的啟動子結合，僅與細胞凋亡蛋白Bax基因的啟動子結合，促進其表達，誘導細胞凋亡。
此外，小鼠腫瘤移植實驗顯示，40oC處理能夠顯著p53-/-腫瘤生長，但對p53+/+細胞沒有多大影響，并且這種處理對于小鼠的正常組織也沒有明顯的影響。這項研究對于p53-/-癌癥病人的治療提供了新思路。
浙江大學生命科學學院為論文第一作者單位，陳軍教授為該論文的通訊作者，浙江大學邵逸夫醫(yī)院談偉祥教授為共同通訊作者，陳軍實驗室博士生龔璐為該論文第一作者。該項目得到國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金資助。
全文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.11.032
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