孟安明和陶慶華研究組合作在《科學》雜志發(fā)文解答動物體軸形成之謎
2018年11月23日，清華大學孟安明院士研究組與陶慶華教授研究組在《科學》（Science）雜志合作發(fā)表了題為《母源因子Huluwa通過β-catenin決定脊椎動物胚胎體軸》（Maternal Huluwa dictates the embryonic body axis through β-catenin in vertebrates）在線研究長文，首次報道了母源基因huluwa在脊椎動物胚胎背部組織中心及體軸形成中的決定性作用，該成果是胚胎發(fā)育生物學領域的重大進展。（論文鏈接： http://science.sciencemag.org/content/362/6417/eaat1045 ）。
人和動物的軀體有兩條主要軸線：頭尾和背腹軸線，各種組織器官沿其依序排列。在脊椎動物胚胎發(fā)育早期，主要依賴于被稱為組織中心（Organizer）的區(qū)域的作用，這兩條軸線逐漸建立。早在上世紀二十年代，德國胚胎學家Hans Spemann和Hilde Mangold在蠑螈的研究中發(fā)現(xiàn)了胚胎組織中心，Spemann也因此而獲得了1935年諾貝爾生理醫(yī)學獎。此后的大量研究工作表明，胚胎組織中心是一個信號中心，通過調(diào)控細胞命運和細胞運動，導致胚胎形態(tài)的快速改變，胚胎形成各個胚層并獲得類似成年后的軀體輪廓；組織中心形成的關鍵是使細胞質(zhì)中的b-catenin蛋白進入細胞核，激活其它靶基因的表達。然而，是什么因子特異性誘導組織中心前體細胞中的b-catenin蛋白進入細胞核，領域內(nèi)一直沒有明確答案。
孟安明院士研究組發(fā)現(xiàn)了一種斑馬魚突變體，雌性突變體的卵子受精后，所有的胚胎不能形成組織中心以及頭部和軀干，沒有正常頭尾和背腹軸線結(jié)構(gòu)（圖1）。通過細致的基因定位研究，發(fā)現(xiàn)突變表型出現(xiàn)的原因是卵子中缺少了一個母體基因的產(chǎn)物。因該基因是一個從未有功能報導、也沒有被定名的基因，他們將該基因定名為huluwa，即中文的“葫蘆娃”，源于一部分突變體胚胎的形狀類似于葫蘆（圖1），而且國產(chǎn)動畫片《葫蘆兄弟》中七弟的葫蘆有無窮的魔力。將體外合成的huluwa的mRNA注射到多細胞期胚胎的一個細胞中，可以高效地誘導出一個額外的組織中心，繼之以形成一個額外的軀體，就像雙胞胎一樣，說明其具有強大的組織中心誘導能力。陶慶華教授研究組接著證明，將爪蛙卵子中huluwa的 mRNA剔除后，受精卵也不能發(fā)育形成組織中心，之后不能形成頭部和軀干；注射外源huluwa mRNA也可以誘導額外的軀干，說明魚類和兩棲類huluwa的功能是相同的。
圖1 Huluwa(Hwa)在斑馬魚胚胎中的作用模式。在野生型受精卵中，hwa mRNA定位在營養(yǎng)極，而Axin和b-catenin蛋白定位在動物極胞質(zhì)中。在囊胚階段，Hwa蛋白定位在未來背部區(qū)細胞的質(zhì)膜上，促進Axin降解，胞質(zhì)中的b-catenin轉(zhuǎn)運到細胞核中，從而在原腸胚形成組織中心，組織中心的信號網(wǎng)絡再決定背腹和前后軸線的細胞命運分化及細胞的運動方向，因而正常發(fā)育并產(chǎn)生正常的形態(tài)。在hwa母源突變體（Mhwa）中，因缺失卵源hwa mRNA，囊胚背部細胞中的Axin不受降解，從而引起b-catenin降解、組織中心不能形成，24小時時的胚胎為沒有頭部和軀干的葫蘆形或洋蔥形。O，組織中心；N，神經(jīng)外胚層；EP，表皮外胚層；ME，中內(nèi)胚層。
進一步研究結(jié)果顯示，早期胚胎中Huluwa蛋白定位在未來背部區(qū)域細胞的質(zhì)膜上，它招募Axin蛋白，后者是與b-catenin結(jié)合并導致其降解的關鍵蛋白。與Huluwa結(jié)合的Axin將被降解，從而保護b-catenin不被降解而可以轉(zhuǎn)運到細胞核中發(fā)揮作用。過去認為卵子來源的Wnt配體和受體結(jié)合產(chǎn)生的信號保護了胚胎未來背部區(qū)域的b-catenin，但該研究發(fā)現(xiàn)Wnt配體/受體在早期胚胎中很可能不發(fā)揮這種作用，Huluwa對β-catenin的保護作用不依賴于Wnt配體/受體信號。因此，Huluwa是發(fā)育生物學家長久以來苦苦追尋的一個胚胎背部決定因子。
孟安明院士和陶慶華教授為該項研究的共同通訊作者，清華大學生命學院博士生晏璐、博士后陳靜和朱薛辰為共同第一作者；其他共同作者孫嘉偉、吳小童、沈煒敏、張渭瑩也參與了部分實驗工作。該研究得到國家自然科學基金委、中國博士后科學基金以及清華大學自主科研經(jīng)費資助。
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