生命科學(xué)學(xué)院余路陽課題組在心血管領(lǐng)域權(quán)威期刊Circulation Research (IF5=11.972) 正式發(fā)表題為“SUMOylation Negatively Regulates Angiogenesis by Targeting Endothelial NOTCH Signaling”的研究論文。該文章詳細(xì)闡述了血管內(nèi)皮細(xì)胞中蛋白翻譯后 SUMO化修飾調(diào)控NOTCH信號活性參與血管生成的作用與機(jī)制。
??? 血管生成(Angiogenesis) 在胚胎發(fā)育和組織損傷修復(fù)中起重要作用。異常的血管生成涉及包括腫瘤、炎癥、局部缺血、靜脈曲張及免疫失調(diào)在內(nèi)的一系列疾病的發(fā)生、發(fā)展。近年來，隨著血管生成機(jī)制的逐漸闡明，其在臨床上的應(yīng)用有了較大的發(fā)展。2004 年首個抗血管生成藥 Avastin被美國食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于癌癥治療，明確了抑制腫瘤血管生成是治療癌癥和其他疾病的一個有前途的治療手段。 血管生成是一個極其復(fù)雜的調(diào)控過程, 在調(diào)控機(jī)制方面仍存在諸多未知。
??? NOTCH是一個功能高度保守的基因家族，在血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）中，NOTCH 信號負(fù)向調(diào)控VEGFR信號從而抑制血管生成。NOTCH信號在不同細(xì)胞、組織中的功能已被廣泛研究，然而關(guān)于NOTCH信號傳遞的調(diào)控機(jī)制尚待闡明。余路陽課題組的前期工作證實(shí)蛋白翻譯后SUMO 化修飾在紅細(xì)胞生成中發(fā)揮重要的功能，同時發(fā)現(xiàn)全身敲除去SUMO 化酶--SENP1基因敲除小鼠的血管發(fā)育可能受到抑制（Journal of Experimental Medicine, 2010)。在本工作中，課題組構(gòu)建了SENP1 EC特異性敲除小鼠（SENP1 ecKO）， 發(fā)現(xiàn)SENP1 ecKO新生小鼠視網(wǎng)膜的血管生成有明顯障礙, 而NOTCH抑制劑幾乎能完全挽救這一缺陷；敲除或敲低SENP1蛋白能夠顯著增強(qiáng)EC中NOTCH信號的活性。這些結(jié)果提示SUMO化修飾可能是通過調(diào)控NOTCH信號負(fù)向調(diào)控視網(wǎng)膜血管生成。借助生物信息及生化分析，研究明確了NOTCH1賴氨酸SUMO化關(guān)鍵位點(diǎn)，并且發(fā)現(xiàn)NOTCH1的SUMO化修飾由SENP1特異性介導(dǎo)。進(jìn)一步的研究表明，SENP1介導(dǎo)的SUMO 化修飾為NOTCH1在細(xì)胞膜上的成熟剪切，胞內(nèi)段NICD穩(wěn)定性維持和NICD在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮共轉(zhuǎn)錄因子功能所必需。由此，NOTCH1的SUMO化修飾增強(qiáng)NOTCH1信號下游基因的表達(dá)，通過削弱VEGFR2/3信號傳導(dǎo)抑制血管生成。該研究揭示了血管生成中VEGFR-NOTCH信號平衡新的調(diào)控機(jī)制，也提出了Dll4-NOTCH 信號與低氧-VEGF/VEGFR信號互作新的工作模式，為血管及腫瘤疾病的治療提供了新的理論依據(jù)。NOTCH信號的SUMO化修飾調(diào)控機(jī)制很可能同樣適用于除血管以外的其它組織。
??? 浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為論文第一作者單位，余路陽課題組博士后朱曉龍博士為本文第一作者，2015級碩士生丁莎為第二作者，余路陽教授為唯一通訊作者。該項(xiàng)目得到國家自然科學(xué)基金委、浙江省自然科學(xué)基金委、浙江大學(xué)空氣污染與健康中心等的資助。
URL:
http://circres.ahajournals.org/content/121/6/636.full?ijkey=6GcY7BNa9DrFxIM&keytype=ref
PDF:
http://circres.ahajournals.org/content/121/6/636.full.pdf?ijkey=6GcY7BNa9DrFxIM&keytype=ref
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