Cell | 張澤民課題組揭示結直腸癌靶向髓系細胞的免疫治療機理
結直腸癌是一種胃腸道中常見的惡性腫瘤，也是世界范圍內死亡率排名第四的癌癥。PD-1抗體已被批準用于對部分結直腸癌患者的臨床治療中。由于免疫系統(tǒng)是一個復雜且具有高度動態(tài)性的可調節(jié)系統(tǒng)，理解免疫系統(tǒng)中各種免疫細胞的狀態(tài)及其與腫瘤細胞之間的相互作用機制可以為免疫治療提供更加明確的指導。單細胞測序便為以更高的分辨率解析腫瘤微環(huán)境提供了強有力的工具。
2020年4月16日，北京大學張澤民課題組聯(lián)合北京大學人民醫(yī)院申占龍課題組及美國安進（Amgen）公司Jackson G. Egen、Yu Xin團隊，在國際期刊Cell上以Article形式發(fā)表了題為Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer的研究論文。該研究在單細胞水平對結直腸癌患者的腫瘤微環(huán)境，尤其是其中浸潤的髓系細胞類群進行了系統(tǒng)性的刻畫，分析了腫瘤相關巨噬細胞的類群特征、譜系發(fā)育及細胞間相互作用關系?；谝陨辖Y果，研究團隊分別在接受anti-CSF1R和anti-CD40激動劑的小鼠模型中進行了單細胞測序，并揭示了這兩種靶向髓系細胞的免疫治療策略潛在的作用機理。
圖 課題總體設計與免疫治療作用機制
研究者首先結合了10x及Smart-seq2兩種技術，對結直腸癌患者的腫瘤組織、癌旁正常組織及外周血中的CD45+免疫細胞及CD45-非免疫細胞進行了單細胞轉錄組測序，刻畫了高分辨率的結直腸癌免疫圖譜。研究發(fā)現(xiàn)結直腸癌內的腫瘤相關巨噬細胞可以被分為SPP1+ TAM和C1QC+TAM兩個具有不同發(fā)育來源、不同細胞功能及不同細胞間相互作用關系的細胞類群。其中，C1QC+ TAM與多種T細胞發(fā)生相互作用，發(fā)揮細胞吞噬和抗原呈遞的功能；SPP1+ TAM則主要與成纖維細胞發(fā)生相互作用，發(fā)揮促血管生成及促進腫瘤轉移的功能?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，研究者又通過單細胞手段在小鼠模型中探究了anti-CSF1R阻斷型抗體及anti-CD40激動劑的作用機制。研究發(fā)現(xiàn)，anti-CSF1R阻斷型抗體會影響處在細胞周期中的巨噬細胞的增殖，其會特異性地刪除掉一定比例的具有C1QC+ TAM特征的巨噬細胞，卻不會對具有SPP1+ TAM特征的巨噬細胞起到作用。Anti-CD40激動劑則可以通過激活DC細胞、促進Bhlhe40+ Th1細胞克隆增生以及增強Tem細胞在淋巴結和腫瘤間的遷移能力及Tem細胞與Trm細胞類群間的轉換能力來發(fā)揮其免疫治療作用。
該工作對此前團隊針對結直腸癌腫瘤浸潤T細胞的研究有很好的延續(xù)性和前瞻性。此前研究中發(fā)現(xiàn)MSI結直腸癌病人中會富集一群BHLHE40+Th1樣細胞，認為可能是該類型患者免疫治療響應更好的原因之一。而對于MSS病人的治療響應仍缺乏認識。在此項結合人鼠單細胞轉錄組的工作中，團隊首次發(fā)現(xiàn)靶向DC的治療策略anti-CD40可以顯著地提高此類細胞的水平，為MSS病人的臨床治療策略提供一定的指導。而靶向TAM的藥物機制的研究，將大大有助于后續(xù)靶點的挖掘及新的治療策略的開發(fā)。
北京大學北大-清華生命科學聯(lián)合中心CLS博士后張雷博士，北京大學生命科學學院博士生李子逸、Amgen公司炎癥與腫瘤部Katarzyna M. Skrzypczynska博士為該論文的并列第一作者，北京大學BIOPIC，生命科學學院， ICG和CLS張澤民教授、Amgen科學家Jackson G. Egen博士和Xin Yu博士以及北京大學人民醫(yī)院胃腸外科申占龍教授為該論文的共同通訊作者。Amgen炎癥與腫瘤免疫部負責人歐陽文軍博士對此研究提供了寶貴建議。該研究得到國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金，ICG和Amgen的支持和資助。
原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30341-X
版權與免責聲明：本網頁的內容由收集互聯(lián)網上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權負責。如涉及侵權，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com