清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉課題組于JEM發(fā)文揭示轉(zhuǎn)錄因子RBP-J調(diào)控腸道巨噬細(xì)胞免疫防御的動(dòng)態(tài)過程
2020年1月16日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉課題組在《Journal of Experimental Medicine》雜志在線發(fā)表了題為“The colonic macrophage transcription factor RBP-J orchestrates intestinal immunity against bacterial pathogens”的研究論文。該文章揭示了腸道巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子RBP-J在腸道病原菌入侵的動(dòng)態(tài)過程中發(fā)揮的作用，闡述了RBP-J調(diào)控腸道巨噬細(xì)胞功能的分子機(jī)制。
腸道黏膜免疫系統(tǒng)對(duì)于維持腸道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)平衡具有非常重要的作用，其中廣泛分布于腸道固有層的巨噬細(xì)胞不僅要對(duì)無害抗原維持高度的免疫耐受，還要對(duì)外來病原菌的感染發(fā)揮免疫防御反應(yīng)。而作為一群主要來源于外周血單核細(xì)胞的組織特異性巨噬細(xì)胞，影響其分化或功能的關(guān)鍵調(diào)控因子仍需要研究。Notch信號(hào)通路可以通過調(diào)控腸道上皮細(xì)胞的分化從而維持腸道微環(huán)境的平衡，而且對(duì)于巨噬細(xì)胞的活化以及極化都發(fā)揮重要作用，但是其在組織特異性巨噬細(xì)胞中的功能鮮為人知。于是，課題組研究人員選取Notch信號(hào)通路中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子RBP-J作為研究靶點(diǎn)，研究其在腸道巨噬細(xì)胞中的功能。
在研究初期，課題組研究人員發(fā)現(xiàn)在髓系細(xì)胞中特異性敲除RBP-J并沒有影響腸道巨噬細(xì)胞的比例和數(shù)量，同時(shí)腸道組織結(jié)構(gòu)和腸道微環(huán)境也沒有因此發(fā)生改變，也就是說在生理狀態(tài)下，RBP-J缺失并不會(huì)影響腸道巨噬細(xì)胞的分化和遷移。之后，研究人員嘗試探索RBP-J是否會(huì)對(duì)腸道巨噬細(xì)胞的功能發(fā)揮作用，在利用了一系列的小鼠腸炎模型之后，研究人員發(fā)現(xiàn)在檸檬酸桿菌感染引起的腸炎中，RBP-J缺失的小鼠清除病原菌的能力在感染12天后明顯下降，而進(jìn)一步動(dòng)物水平、細(xì)胞水平以及分子水平上的探究證明腸道巨噬細(xì)胞中的RBP-J通過miR-17~92—C/EBPβ信號(hào)通路間接的促進(jìn)細(xì)胞因子IL-6的分泌，從而激活腸道固有層的Th17細(xì)胞的活化，而Th17細(xì)胞分泌的IL-17A進(jìn)一步招募中性粒細(xì)胞，從而輔助清除病原菌的入侵。此外，實(shí)驗(yàn)證明雖然RBP-J特異性敲除的小鼠清除病原菌的能力明顯推遲，但是其在感染20天后仍可以完全將病原菌清除而恢復(fù)正常，研究人員對(duì)于在感染后期基因敲除小鼠體內(nèi)起到補(bǔ)償作用的免疫應(yīng)答很感興趣，深入研究證明RBP-J敲除小鼠因受損的先天免疫以及獲得性免疫過程導(dǎo)致體內(nèi)殘存高劑量的病原菌，病原菌進(jìn)一步誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞遷移到結(jié)腸組織，同時(shí)分泌大量的IL-1β，從而激活下游的ILC3分泌IL-22，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽最終幫助有效清除病原菌。該研究證明了腸道固有層巨噬細(xì)胞分泌的IL-6對(duì)于局部Th17細(xì)胞的活化具有不可替代的作用，同時(shí)也提出了腸道ILC3在病原菌感染后期可以發(fā)揮很重要的功能。
胡小玉課題組長(zhǎng)期以來一直致力于研究Notch信號(hào)通路在調(diào)控天然免疫反應(yīng)中的作用，這一工作是該課題組在此前一系列研究工作（Hu et al, Immunity 2008; Xu et al, Nat Immunol. 2012; Shang et al, Nat Immunol. 2016; Zhang et al, Protein & Cell2019；Ning et al, JEM 2019）基礎(chǔ)上的又一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，揭示了Notch信號(hào)通路的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子RBP-J在體內(nèi)組織特異性巨噬細(xì)胞中發(fā)揮的作用。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡小玉教授為本文的通訊作者，PTN項(xiàng)目2014級(jí)博士研究生康蘭為該論文的第一作者。此外，來自胡小玉課題組的博士后張翔、博士研究生吉亮亮、寇甜甜均對(duì)本研究做出了重要貢獻(xiàn)。本研究同時(shí)還得到了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳勵(lì)實(shí)驗(yàn)室、郭曉歡實(shí)驗(yàn)室，都柏林圣三一大學(xué)的Sinead M. Smith博士，美國(guó)特種外科醫(yī)院的趙寶紅博士以及英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院的Ines Pineda-Torra教授的大力支持。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委（杰青與創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目）、科技部、清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所以及U.K. Royal Society的資助。
◎論文鏈接：
https://rupress.org/jem/article/217/4/e20190762/133608
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