清華大學(xué)張林琦和王新泉課題組合作解析新冠病毒受體結(jié)合區(qū)RBD與受體蛋白ACE2復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)
2020年2月18日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦課題組和生命學(xué)院王新泉課題組緊密合作，利用X射線衍射技術(shù)，解析了新型冠狀病毒（2019-nCoV）表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)（receptor-binding domain, RBD）與人受體ACE2蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確定位出新冠病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點(diǎn)，闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導(dǎo)細(xì)胞侵染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機(jī)制，從而為治療性抗體藥物開發(fā)以及疫苗的設(shè)計(jì)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。這一重要研究成果已經(jīng)投稿預(yù)印版平臺(tái)bioRxiv。
2019-nCoV RBD-ACE2復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)
張林琦與王新泉實(shí)驗(yàn)室在新發(fā)與再發(fā)病毒感染的分子機(jī)制、中和抗體篩選和鑒定、疫苗開發(fā)等領(lǐng)域開展合作近10年，積累了豐富的研究經(jīng)驗(yàn)。前期針對(duì)中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV），他們合作取得了一系列國(guó)際前沿性的研究成果。這些研究經(jīng)驗(yàn)和積累，為他們針對(duì)新冠病毒快速開展研究，并取得重要突破提供了堅(jiān)實(shí)有力的支持。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授
清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉教授
新冠肺炎疫情發(fā)生以來(lái)，張林琦和王新泉課題組隨即瞄準(zhǔn)新冠病毒上RBD如何特異性結(jié)合ACE2這一關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，利用昆蟲細(xì)胞體系表達(dá)和純化了新冠病毒RBD和人ACE2胞外結(jié)構(gòu)域，成功生長(zhǎng)出新冠病毒RBD-ACE2復(fù)合物的晶體（晶體生長(zhǎng)條件：100 mM MES, pH 6.5, 10% PEG5000mme, 12% 1-propanol），利用上海光源BL17U線站收集了分辨率為2.45埃的衍射數(shù)據(jù)，并成功解析其三維空間結(jié)構(gòu)。該成果使科研人員能夠在原子水平觀察與理解新冠病毒與受體的特異性相互作用，并發(fā)現(xiàn)新冠病毒在關(guān)鍵的受體結(jié)合氨基酸位點(diǎn)與SARS病毒大同小異?；谏钊氲膶?duì)比分析，科研人員也發(fā)現(xiàn)了一些可能造成新冠病毒與SARS病毒傳播差異的氨基酸位點(diǎn)，以及導(dǎo)致針對(duì)SARS病毒的抗體不能夠有效抑制新冠病毒感染的氨基酸位點(diǎn)，后續(xù)科學(xué)驗(yàn)證工作正在進(jìn)行中。
張林琦教授表示：“從病毒進(jìn)入細(xì)胞，再到復(fù)制，最后產(chǎn)生它的子孫萬(wàn)代的整個(gè)病毒的生命周期來(lái)看，病毒如何進(jìn)入細(xì)胞這一步非常關(guān)鍵。”病毒表面蛋白是病毒進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵“鑰匙”，可以打開細(xì)胞受體蛋白的“鎖”，從而進(jìn)入細(xì)胞并啟動(dòng)其復(fù)制過(guò)程。機(jī)體的保護(hù)性抗體反應(yīng)，正是通過(guò)識(shí)別和阻斷這個(gè)“鑰匙”與“鎖”的結(jié)合而達(dá)到阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞的作用。現(xiàn)在疫苗研發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)就是針對(duì)“新冠”病毒的這把“鑰匙”展開的。“因此，在原子分辨率水平極其清晰的看新冠病毒與受體復(fù)合物作用界面的信息，對(duì)于了解新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞或者感染細(xì)胞的機(jī)制，具有重要的指導(dǎo)意義”。
兩個(gè)團(tuán)隊(duì)下一步的工作重點(diǎn)是基于結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)篩選能夠阻止二者結(jié)合的抗體或者小分子藥物，這是一個(gè)相對(duì)漫長(zhǎng)的過(guò)程，因?yàn)槠駷橹鼓軌蛴行б种菩鹿诓《镜奶禺愋钥贵w和藥物都還在篩選和驗(yàn)證過(guò)程中，這需要更多科學(xué)家不斷的努力。相信通過(guò)兩個(gè)課題組的通力合作，與全社會(huì)科研和醫(yī)務(wù)工作者的共同努力，撥開疫情迷霧，守望春天暖陽(yáng)的日子不會(huì)太遙遠(yuǎn)。
自2015年起，北京市教委對(duì)清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心持續(xù)提供大力支持；自2019年起，北京市科委更成立生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心，加大力度支持清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)以及與生物結(jié)構(gòu)相關(guān)的生命科學(xué)的研究。北京市的大力支持讓科研人員無(wú)后顧之憂工作在科研第一線，為王新泉教授和張林琦教授團(tuán)隊(duì)在短時(shí)間取得突破性成果，提供了有力的支持。該工作也得到了國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（北京）設(shè)施清華基地、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的大力支持。
據(jù)悉，西湖大學(xué)周強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)成功解析出細(xì)胞表面受體ACE2全長(zhǎng)蛋白與新冠病毒RBD的復(fù)合物的電鏡結(jié)構(gòu)，中國(guó)科學(xué)院微生物研究所齊建勛研究團(tuán)隊(duì)也解析了新冠病毒RBD與ACE2復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。這些信息與清華大學(xué)團(tuán)隊(duì)的結(jié)構(gòu)互為支持、互為補(bǔ)充。值得一提的是，三個(gè)獨(dú)立團(tuán)隊(duì)都選擇在第一時(shí)間將其復(fù)合物的原子坐標(biāo)向全社會(huì)公布，以提高其可能的利用率。
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清華大學(xué)王新泉團(tuán)隊(duì)的ACE2蛋白與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物原子坐標(biāo)可以點(diǎn)擊以下網(wǎng)址下載：
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中科院微生物所齊建勛團(tuán)隊(duì)的ACE2蛋白與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物原子坐標(biāo)可以點(diǎn)擊以下網(wǎng)址下載：
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西湖大學(xué)周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的ACE2全長(zhǎng)蛋白與新冠病毒S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物原子坐標(biāo)可以點(diǎn)擊以下網(wǎng)址下載：
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西湖大學(xué)周強(qiáng)團(tuán)隊(duì)的ACE2全長(zhǎng)蛋白與一個(gè)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的原子坐標(biāo)可以點(diǎn)擊以下網(wǎng)址下載：
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