Cancer Research | 鄭曉峰組揭示去泛素化酶通過影響HDAC1的去乙?；富钚哉{控DNA損傷修復的新機制
2019年12月24日，Cancer Research在線發(fā)表北京大學生命科學學院鄭曉峰教授研究組的題為“The Deubiquitinase USP38 Promotes NHEJ Repair through Regulation of HDAC1 Activity and Regulates Cancer Cell Response to Genotoxic Insults” 的研究文章。該研究鑒定了一個在DNA損傷應答中發(fā)揮作用的新的去泛素化酶USP38。發(fā)現(xiàn)USP38通過去除去乙?；窰DAC1的泛素化修飾來抑制HDAC1的去乙?；富钚?，進而調控DNA雙鏈斷裂主要修復途徑之一的非同源末端連接修復（NHEJ）的修復效率，在細胞基因組穩(wěn)定性維持中發(fā)揮重要作用。該研究揭示了去泛素化酶參與調控DNA損傷調控的新機制。
DNA損傷修復通路（DNA damage response pathway，DDR）在維持細胞基因組穩(wěn)定性中發(fā)揮重要作用。DNA損傷修復受到泛素化等蛋白質翻譯后修飾的嚴格而精細的調控，其中，去泛素化酶通過兩種主要方式參與到DNA損傷修復過程中：直接作用到損傷位點或者調控DNA損傷應答關鍵的因子。鑒于DNA損傷應答調控的復雜性，鑒定新的參與到DNA損傷修復中的去泛素化酶，闡明其發(fā)揮作用的機制，有助于我們深入了解DDR修復的分子機制。
該研究通過激光微輻射和中彗星實驗發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶USP38能夠被募集到DNA損傷位點，在細胞基因組穩(wěn)定性的調控中至關重要。進一步研究發(fā)現(xiàn)，USP38可以去除去乙?；窰DAC1的K63位連接的多聚泛素化修飾，進而上調HDAC1的去乙?；富钚?，去除H3K56的乙?；揎?，提高NHEJ的修復效率。生信分析和免疫組化的研究結果表明，USP38在大多數(shù)種類腫瘤中具有低表達的現(xiàn)象。在腎癌細胞系和小鼠中，USP38的缺失都會導致基因組的不穩(wěn)定性，并且導致細胞和小鼠對于DNA損傷刺激更為敏感。與野生型小鼠的高存活相反，USP38-/-小鼠在IR照射后20天內全部死亡，進一步證明USP38對于維持細胞的損傷修復效率和基因組穩(wěn)定性是至關重要的。
圖. USP38通過調節(jié)HDAC1的泛素化修飾及其去乙?；富钚哉{控NHEJ和基因組穩(wěn)定性
綜上所述，這項研究揭示了去泛素化酶USP38參與DNA損傷應答的機制，進一步明確了泛素化修飾和乙酰化修飾之間的作用關系，闡明了USP38在維持基因組穩(wěn)定性和調節(jié)腫瘤細胞對于放化療敏感性的機制。
北京大學生命科學學院博士研究生楊永烽為該論文的第一作者，生命科學學院鄭曉峰教授為該論文的通訊作者，中山大學生命科學學院崔雋教授、北京大學生命科學學院胡家志研究員及其博士生甘婷婷、北大生科院博士生楊傳真、李亭亭和于書玉也在該課題中做出了重要貢獻。這項研究得到了國家自然科學基金重點項目、蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室， 以及國家蛋白質中心鳳凰工程和生命科學學院儀器中心的大力支持。
原文鏈接：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/12/24/0008-5472.CAN-19-2149
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