PNAS & NAT COMMUN | 鄭曉峰揭示DNA損傷修復調(diào)控的新機制
2019年12月3日，《美國科學院院報》（PNAS）在線發(fā)表了生命科學學院鄭曉峰研究組的題為“Cellular redox sensor HSCARG negatively regulates the translesion synthesis pathway and exacerbates mammary tumorigenesis” 的長篇研究文章。該研究發(fā)現(xiàn)細胞氧化還原狀態(tài)感受器蛋白HSCARG通過抑制PCNA的泛素化修飾阻斷跨損傷DNA合成（TLS），進而加劇乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，揭示了跨損傷DNA合成通路調(diào)控的新機制。
在DNA復制過程中，PCNA蛋白圍繞 DNA形成環(huán)狀三聚體以增強DNA合成的持續(xù)性，當復制叉被DNA損傷位點阻擋時，PCNA蛋白的泛素化修飾啟動跨損傷DNA合成途徑，這一修復途徑的激活幫助細胞規(guī)避更為嚴重的DNA雙鏈斷裂的產(chǎn)生。
鄭曉峰課題組發(fā)表在PNAS的研究鑒定了一個新的PCNA相互作用蛋白HSCARG。HSCARG能夠增強USP1/UAF1復合體對PCNA的去泛素化活性，并進一步導致TLS通路的失活，雙鏈斷裂的形成和突變的累積。生物信息學分析以及免疫組化和乳腺癌模型小鼠相關表型實驗結果一致表明，HSCARG在乳腺癌組織中存在著高表達現(xiàn)象，敲除內(nèi)源的HSCARG能夠減緩乳腺癌的自發(fā)形成。HSCARG本身在胞內(nèi)的調(diào)控功能又受到細胞氧化還原狀態(tài)的影響，當細胞在氧化壓力下，HSCARG由二聚體解離為單體，由細胞質進入細胞核，上述變化增強了HSCARG對TLS通路的調(diào)控效率。
HSCARG調(diào)控跨損傷DNA合成應答模式圖
此外，鄭曉峰課題組2019年8月23日還在Nature Communications發(fā)表題為hCINAP regulates the DNA-damage response and mediates the resistance of acute myelocytic leukemia cells to therapy的研究論文，揭示hCINAP通過調(diào)控核磷蛋白NPM1的SUMO化修飾參與調(diào)控DNA損傷修復，在維持基因組穩(wěn)定性中發(fā)揮重要作用。
DNA損傷應答機制（DNA damage response, DDR）在修復DNA損傷和維持基因組穩(wěn)定性中具有重要作用。但另一方面，腫瘤細胞通過增強DNA損傷的修復能力來逃逸細胞死亡，從而導致腫瘤細胞對化放療藥物的耐受性。因此，DDR在疾病的預防和治療中發(fā)揮著雙刃劍的作用。鑒定新的能夠參與腫瘤細胞DDR通路中的關鍵調(diào)控因子，并通過阻斷調(diào)控通路來減弱腫瘤細胞對化放療藥物的耐受性，是提高腫瘤治療效果的一個重要策略。
該研究在揭示hCINAP調(diào)控DDR的分子機制的基礎上，發(fā)現(xiàn)在急性髓系白血?。?span style="padding:0px; box-sizing:border-box">acute myelocytic leukemia，AML）病人的外周血白細胞中，hCINAP表達量比正常人的外周血白細胞低。表明hCINAP的低表達會導致細胞基因組不穩(wěn)定，更易促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。此外，還構建了人源腫瘤異種移植AML小鼠模型，用hCINAP敲低的惡性白血病細胞移植到AML小鼠尾靜脈中，追蹤觀察AML小鼠的疾病發(fā)展和對化療藥物的耐藥性，并且進行生存曲線分析。發(fā)現(xiàn)在AML小鼠中進一步敲低惡性白細胞中hCINAP蛋白的表達，可以增強化療藥物的治療效果，有助于小鼠AML疾病的治療。
hCINAP參與調(diào)控DDR的分子機制及其對AML白細胞耐藥性的影響
北京大學鄭曉峰課題組的博士研究生臧維成為PNAS論文第一作者，徐瑞丹為Nature Communications論文的第一作者。生命科學學院鄭曉峰教授為兩篇文章的通訊作者。這些研究得到了國家科技部重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金重點項目、蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室、生命科學學院以及生命科學學院儀器中心的大力支持。
原文鏈接：
https://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1910250116
https://www.nature.com/articles/s41467-019-11795-5
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