北京大學分子醫(yī)學研究所梁子才研究室揭示小核酸激活基因作用機制閱讀次數(shù)：
本世紀初人們發(fā)現(xiàn)雙鏈小RNA能誘導同源mRNA的高效特異性降解導致基因抑制(或沉默)（RNAi），從而確立了核酸干擾現(xiàn)象作為一個基因表達調(diào)控的重要機制的地位，并促成了小核酸制藥作為一個生物制藥新興戰(zhàn)略領域的出現(xiàn)。近年來研究發(fā)現(xiàn)雙鏈小RNA還可以通過靶向啟動子區(qū)而激活目的基因的表達，這一雙鏈小RNA的新功能被稱為RNA激活(RNAa)。RNAa現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)表明雙鏈小RNA對基因表達的調(diào)控具有“陰（RNAi）/陽（RNAa）”雙向性。這種“激活型”小核酸有望成為一類重要的新型基因調(diào)控分子和藥物因而開始備受關(guān)注。
從作用機制研究方面，與RNAi機制在多年研究后基本獲得解析的情況相反，目前國際上對RNAa的發(fā)生機制尚不清楚。近日，由北大分子醫(yī)學研究所梁子才組完成的題為“Small activating RNA binds to the genomic target site in a seed-region-dependent manner”的研究論文提供了重要實驗證據(jù)揭示了小核酸激活基因的機制，該論文已經(jīng)于2月11日在線發(fā)表于《Nucleic Acids Research》（核酸研究或NAR）雜志。
該研究基于已有的小RNA技術(shù)平臺，以黃體酮受體作為基因激活模型發(fā)現(xiàn)小激活RNA (saRNA)雙鏈中的反義鏈（antisense strand, as）而非正義鏈（sense strand, s）能與Ago2蛋白有效結(jié)合從而引發(fā)基因激活過程，進一步發(fā)現(xiàn)反義鏈的5’端序列很關(guān)鍵，具有類似microRNA種子序列（seed-region）的作用特點。更重要的是，該研究質(zhì)疑了現(xiàn)有的“啟動子區(qū)反義轉(zhuǎn)錄本（antisense transcript）介導RNA激活”的觀點，利用CRISPR/Cas9靶向DNA位點敲除技術(shù)，證明RNA激活現(xiàn)象是在saRNA同源啟動子“on site”現(xiàn)場發(fā)生的過程，即saRNA反義鏈通過5’端種子區(qū)與啟動子DNA直接結(jié)合，與基因的反義轉(zhuǎn)錄本無關(guān)。
十年來，梁子才教授課題組在小核酸技術(shù)與相關(guān)領域深入耕耘，成果累累，在該領域國際著名和知名雜志已發(fā)表文章70多篇。這項發(fā)表在NAR（核酸研究）的工作在解析saRNA的作用機制方面取得了重要進展，為RNA激活的應用提供了重要實驗依據(jù)。本文第一作者是北京大學分子醫(yī)學研究所博士生孟醒同學，梁子才教授和曹慧青副研究員為通訊作者。該研究受到國家自然科學基金、863計劃的經(jīng)費支持。值得一提的是， RNAa的發(fā)現(xiàn)者，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院的海歸學者李龍承教授關(guān)于RNAa機制的研究文章，近期也在Cell Research發(fā)表。該文與本文互為補充和印證，構(gòu)成近期在RNAa領域的主要進展。
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