復(fù)旦大學(xué)魏剛教授在無創(chuàng)眼內(nèi)基因遞送領(lǐng)域取得重要進展
視覺是人類認(rèn)知世界最主要的途徑，與生活質(zhì)量息息相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計，世界范圍內(nèi)視力受損人群數(shù)量約為13億，其中3600萬為失明患者。慢性眼底疾病是導(dǎo)致人們視力嚴(yán)重受損甚至失明的主要原因，包括遺傳性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜母細胞瘤、老年黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等。基因治療為保全致盲性眼底疾病患者的視力帶來了希望?；蛩幬锓肿恿看?、親水性強，眼球特殊的保護機制使其無法在眼部吸收。因此，目前獲準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的眼科基因治療藥物均需通過眼內(nèi)注射給藥，具有潛在風(fēng)險，副反應(yīng)發(fā)生率高，如眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜劈裂或脫落等，患者順應(yīng)性差。
為改變這一現(xiàn)狀，魏剛教授的團隊致力于采用無創(chuàng)給藥實現(xiàn)眼內(nèi)基因遞送的研究，前期利用陽離子聚合物與基因形成復(fù)合物并在其表面修飾多肽類眼部吸收促進劑的策略，設(shè)計了一系列用于滴眼給藥的基因遞送系統(tǒng)，在無創(chuàng)眼內(nèi)基因遞送方面積累了成功經(jīng)驗。
該研究團隊近期受到章魚的啟發(fā)，以生物相容性良好的多臂聚乙二醇為內(nèi)核，每個側(cè)鏈末端連接優(yōu)選的多肽類眼部吸收促進劑Penetratin，構(gòu)建了一種類似章魚結(jié)構(gòu)的柔性多價Penetratin（MVP）作為遞送基因的載體。該載體所帶正電荷使其能夠與荷負電的基因（反義寡核苷酸或小干擾RNA）自組裝形成尺寸小于100 nm的復(fù)合物，其部分Penetratin手臂用于壓縮和攜載基因，其余Penetratin手臂向外自由伸展，保持對眼部吸收屏障的高效滲透能力。經(jīng)滴眼給藥，該基因復(fù)合物主要通過非角膜途徑吸收進入眼內(nèi)，進而有效抑制眼內(nèi)腫瘤細胞中的蛋白表達，為實現(xiàn)無創(chuàng)眼內(nèi)基因遞送提供了安全、有效的新策略。與目前廣泛使用的市售陽離子脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染試劑相比，MVP的安全性優(yōu)勢突出，基因復(fù)合物制備方法簡便、穩(wěn)定性好，眼部吸收效果更佳，有望成為一種通用的基因遞送載體，促進基因治療技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化。
章魚狀柔性載體與小干擾核酸形成基因復(fù)合物，及其通過滴眼給藥的吸收途徑與眼內(nèi)分布示意圖
相關(guān)工作近期以《章魚狀柔性載體用于小干擾核酸類藥物無創(chuàng)眼內(nèi)遞送》（“Octopus-like flexible vector for noninvasive intraocular delivery of short interfering nucleic acids”）為題，發(fā)表于《納米快報》（Nano Letters）。復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院魏剛教授為通訊作者，博士研究生江寬為第一作者。該研究獲得國家自然科學(xué)基金委的資助。
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