European Respiratory Journal | 白凡課題組與合作者報道肺內(nèi)亞實性結(jié)節(jié)基因組突變特征與影像基因組學(xué)研究成果
近年來，隨著國內(nèi)外胸部計算機斷層掃描（CT）、尤其是低劑量薄層CT篩查項目的普及和廣泛開展，無癥狀的肺內(nèi)亞實性結(jié)節(jié)（SSN）病例的檢出率不斷攀升，引起臨床上的廣泛重視。肺內(nèi)亞實性結(jié)節(jié)也稱為肺磨玻璃結(jié)節(jié)，指在高分辨率薄層CT影像上肺支氣管及血管結(jié)構(gòu)未被遮擋，但局灶或多灶CT密度增加，呈類似“磨玻璃”狀的結(jié)節(jié)。影像學(xué)表型為肺內(nèi)亞實性結(jié)節(jié)的腫瘤是一類較獨特的肺腺癌病灶，病理上通常包括早期肺腺癌和癌前病變，并可根據(jù)CT特征分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pGGN）和混合型結(jié)節(jié)（PSN）兩類，其基因組特征和臨床決策指標(biāo)的分子基礎(chǔ)迄今鮮有研究。
2019年11月7日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）、生命科學(xué)學(xué)院白凡課題組與北京大學(xué)人民醫(yī)院王俊團隊合作在國際權(quán)威臨床學(xué)術(shù)期刊European Respiratory Journal 發(fā)表題為Genomic characterization of pulmonary subsolid nodules: mutational landscape and radiological features 的研究論文。作者團隊對募集的120位患者的154例肺內(nèi)亞實性結(jié)節(jié)樣本進行全外顯子測序和詳細(xì)的臨床參數(shù)測量統(tǒng)計（圖1），研究了SSN的突變特征、多病灶SSNs之間的克隆起源關(guān)系、灶內(nèi)異質(zhì)性，以及臨床影像參數(shù)和基因突變特征的對應(yīng)關(guān)系。該研究首次系統(tǒng)描繪了SSN的突變圖譜，并闡明其影像學(xué)參數(shù)可作為臨床診療的分子基礎(chǔ)，進一步深化了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床層面對SSN和肺腺癌發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識。
圖1，綜合外顯子測序方法和臨床參數(shù)測量統(tǒng)計揭示肺內(nèi)亞實性結(jié)節(jié)的基因組突變和臨床表型特征
首先，作者通過對154個肺內(nèi)亞實性結(jié)節(jié)病灶進行外顯子測序，分析了SSN中的體細(xì)胞點突變、小片段的插入和缺失變異，并鑒定出群體中高頻驅(qū)動事件，繪制出SSN的體細(xì)胞突變圖譜（圖2）。研究發(fā)現(xiàn)SSN的體細(xì)胞突變率中位值僅為1.12 mutations/Mb，符合其處于早期肺腺癌及其癌前病變的病理特征；EGFR、RBM10、TP53、STK11、BIRC6和KRAS基因突變在SSN腫瘤發(fā)生進展中發(fā)揮重要的作用，且解析出的突變印跡暗示其發(fā)病與吸煙和DNA錯配修復(fù)功能缺失相關(guān)。此外，作者通過與已發(fā)表的中國人群晚期（II-IV期）肺腺癌突變數(shù)據(jù)比較，發(fā)現(xiàn)EGFR和RBM10基因在SSN樣本中的突變頻率顯著較高，而抑癌基因TP53、APC和NOTCH1/2/3/4以及原癌基因KRAS、ERBB4和PIK3CA/B突變在晚期肺腺癌中顯著富集，揭示潛在維持SSN相對惰性特征和從SSN進展至晚期肺腺癌的關(guān)鍵基因突變事件。
圖2，肺內(nèi)亞實性結(jié)節(jié)非同義體細(xì)胞突變圖譜
肺內(nèi)亞實性結(jié)節(jié)患者中約20-30%擁有同期多發(fā)的SSN病灶，目前臨床上普遍認(rèn)為其各病灶為獨立起源而非存在轉(zhuǎn)移關(guān)系。該項目通過對26位同期多發(fā)SSN患者的66個病灶取樣測序，進行多病灶間的克隆演化分析，大體證實同一患者內(nèi)部的同期多發(fā)的SSNs的獨立起源關(guān)系。不同尋常的是，作者還鑒定出非多中心起源的演化關(guān)系（圖3），此結(jié)果提示，即使普遍認(rèn)為較為惰性的表型為SSN的早期肺腺癌病灶也有可能具備轉(zhuǎn)移能力，將引發(fā)臨床上對肺腺癌臨床決策的進一步思考。此外，作者還采用同一病灶多區(qū)域取樣的方法研究SSN內(nèi)部不同組分的差異，發(fā)現(xiàn)SSN呈現(xiàn)很大程度的灶內(nèi)異質(zhì)性和分支演化的特征。
圖3，同一患者同期SSN多病灶的3D位置重構(gòu)圖、突變分布熱圖和克隆關(guān)系進化樹
肺內(nèi)亞實性結(jié)節(jié)的影像學(xué)參數(shù)（如總直徑，實性成分直徑，實性成分比例等）是目前作為其診斷和治療決策選擇的重要參考（圖4），然而各項參數(shù)的分子基礎(chǔ)鮮有研究。本項目選取各影像學(xué)參數(shù)在臨床診療中有意義的閾值，并結(jié)合突變數(shù)據(jù)，進行影像基因組學(xué)分析。發(fā)現(xiàn)隨著肺內(nèi)亞實性結(jié)節(jié)中表征惡性的實性成分的增加，病灶更顯著富集EGFR、TP53、RBM10和ARID1B等基因突變，暗示這些基因突變在SSN至肺腺癌的腫瘤惡性進展進程中發(fā)揮重要的作用。此結(jié)果為今后通過CT篩查更準(zhǔn)確預(yù)測SSN的突變特征和惡性程度提供可能。
圖4，肺內(nèi)亞實性結(jié)節(jié)具有臨床診療參考意義的影像學(xué)指標(biāo)
北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心博士生李炎夢、趙軼凡、劉子揚，北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科李曉、李浩醫(yī)生為本文并列第一作者。北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科王俊主任、楊帆教授和北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心白凡研究員為本文共同通訊作者。新加坡國立大學(xué)癌癥中心Daniel S.W. Tan教授和中科院動物所翟巍巍研究員為本項研究提供了指導(dǎo)。本項目得到了國家重點研發(fā)計劃，國家科技重大專項和國家自然科學(xué)基金的支持。
原文鏈接：https://erj.ersjournals.com/content/early/2019/10/31/13993003.01409-2019
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