余巍團(tuán)隊(duì)合作揭示衰老基因SIRT2 調(diào)控絲氨酸合成途徑參與腫瘤形成的機(jī)制
代謝重編程為細(xì)胞的快速增殖與生長(zhǎng)提供原料，腫瘤細(xì)胞的標(biāo)志之一。與正常細(xì)胞的氧化磷酸化不同，腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的情況下，也會(huì)選擇大量攝取葡萄糖通過(guò)有氧糖酵解（aerobic glycolysis）生成乳酸與ATP，稱為瓦伯格效應(yīng)（Warburg effect）。這些代謝通路的轉(zhuǎn)變，通常伴隨著細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，而背后的機(jī)制至今尚未完全闡明。復(fù)旦大學(xué)余巍課題組長(zhǎng)期從事衰老相關(guān)基因SIRT家族調(diào)控腫瘤等衰老疾病的研究。此前，該課題組就揭示了SIRT1響應(yīng)氧化應(yīng)激調(diào)控酪氨酸t(yī)RNA合成酶的工作（PNAS 2017），線粒體中SIRT3調(diào)控一碳單位代謝酶參與結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制（Nature Communications 2018；Cell Death & Disease 2020）。
2020年8月11日，復(fù)旦大學(xué)余巍課題組在Cell Reports在線發(fā)表文章Acetylation stabilizes Phosphoglycerate dehydrogenase by disrupting the interaction of E3 ligase RNF5 to promote breast tumorigenesis，發(fā)現(xiàn)SIRT2可以調(diào)控絲氨酸合成通路中的限速酶PHGDH阻止其E3泛素連接酶RNF5泛素化修飾并降解。
PHGDH是絲氨酸合成途徑中的限速酶，它的高表達(dá)與多種腫瘤有關(guān)。在約40%的黑色素瘤和6%的乳腺癌中存在PHGDH基因的拷貝數(shù)增加。然而，最近有研究表明，在沒(méi)有拷貝數(shù)增加的情況下，PHGDH仍然高表達(dá)并促進(jìn)了乳腺癌的發(fā)生。這表明在細(xì)胞中，除了基因拷貝數(shù)增加外，還存在某種機(jī)制，可以調(diào)節(jié)PHGDH的表達(dá)。余巍課題組研究發(fā)現(xiàn)，E3泛素連接酶RNF5可以通過(guò)泛素化促進(jìn)PHGDH蛋白的降解，并降低細(xì)胞內(nèi)的絲氨酸/甘氨酸水平。絲氨酸/甘氨酸的缺乏抑制了腫瘤細(xì)胞的抗氧化和增殖能力。SIRT2和Tip60調(diào)節(jié)PHGDH的可逆乙?；揎棇?duì)葡萄糖進(jìn)行響應(yīng)，PHGDH的乙?；揎椬鳛檎{(diào)節(jié)信號(hào)，抑制PHGDH-RNF5的相互作用，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞中PHGDH蛋白的累積，為腫瘤細(xì)胞中PHGDH的高表達(dá)提供了新的解釋。此研究揭示了SIRT2-PHGDH調(diào)控軸在腫瘤形成中的作用，為開發(fā)靶向SIRT2-PHGDH調(diào)控軸治療腫瘤的小分子藥物提供理論基礎(chǔ)。
復(fù)旦大學(xué)博士生王超為本文第一作者，復(fù)旦大學(xué)余巍研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院劉辰瑩副研究員為共同通訊作者，浙江省腫瘤醫(yī)院凌志強(qiáng)教授對(duì)本研究提供大量幫助。
復(fù)旦大學(xué)余巍團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于去乙?；窰DAC家族調(diào)控衰老疾病的機(jī)制研究。實(shí)驗(yàn)室目前正在招聘博士后與科研助理，有意者請(qǐng)將個(gè)人簡(jiǎn)歷通過(guò)電子郵件發(fā)送至yuw@fudan.edu.cn, 并請(qǐng)?jiān)谥黝}中注明“應(yīng)聘博士后或科研助理”。
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https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108021
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